シュワン細胞p75ニューロトロフィン受容体は糖尿病性神経障害における小線維変性を調節する

Schwann cell p75 neurotrophin receptor modulates small fiber degeneration in diabetic neuropathy.

• Nádia P Gonçalves
• Sara E Jager
• Mette Richner
• Simon S Murray
• Simin Mohseni
• Troels S Jensen
• Christian B Vaegter

抄録

糖尿病性神経障害は、糖尿病患者の50％にも及ぶ罹患率を有し、末梢神経系内の神経細胞、シュワン細胞、血管の損傷を特徴としている。低親和性のニューロトロフィン受容体p75（p75）は、特に末梢神経のシュワン細胞によって発現しており、これまでに、発生期の骨髄化や細胞の生存/死に関与していることが報告されています。また、糖尿病患者や齧歯類モデル動物の神経内膜や血漿中のp75のレベルが増加していることが観察されており、この受容体が糖尿病性神経障害の病態に関与している可能性が示唆されている。そこで、本研究では、シュワン細胞（SC-p75 -KO）における選択的神経成長因子受容体（Ngfr）欠失マウスモデルを用いて、この仮説に取り組んだ。高脂肪食による肥満マウスの坐骨神経を電子顕微鏡で観察したところ、シュワン細胞-p75の欠損が軸索萎縮とC線維の欠損を悪化させていることが明らかになった。RNA配列解析の結果、糖尿病性末梢神経では、シュワン細胞p75シグナルに依存して、リソソーム、ファゴソーム、免疫経路に関連したいくつかの前臨床的なシグナル伝達の変化が明らかになった。形態学的・生化学的解析の結果、糖尿病性SC-p75-KO神経のC線維軸質には豊富なリソソソームとオートファゴソームが確認され、カテプシンB蛋白質レベルの上昇とともに、ファゴリソーム経路からの遺伝子アップレギュレーションを裏付ける結果となった。以上のことから、本研究は、シュワン細胞p75欠損症が免疫関連経路の過剰活性化とリソソームストレスの増加を誘発することで、糖尿病性神経障害を増幅させることを示している。

Diabetic neuropathy has an incidence as high as 50% of diabetic patients and is characterized by damage to neurons, Schwann cells and blood vessels within the peripheral nervous system. The low-affinity neurotrophin receptor p75 (p75 ), particularly expressed by the Schwann cells in the peripheral nerve, has previously been reported to play a role in developmental myelination and cell survival/death. Increased levels of p75 , in the endoneurium and plasma from diabetic patients and rodent models of disease, have been observed, proposing that this receptor might be involved in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Therefore, in this study, we addressed this hypothesis by utilizing a mouse model of selective nerve growth factor receptor (Ngfr) deletion in Schwann cells (SC-p75 -KO). Electron microscopy of sciatic nerves from mice with high fat diet induced obesity demonstrated how loss of Schwann cell-p75 aggravated axonal atrophy and loss of C-fibers. RNA sequencing disclosed several pre-clinical signaling alterations in the diabetic peripheral nerves, dependent on Schwann cell p75 signaling, specially related with lysosome, phagosome, and immune pathways. Morphological and biochemical analyses identified abundant lysosomes and autophagosomes in the C-fiber axoplasm of the diabetic SC-p75 -KO nerves, which together with increased Cathepsin B protein levels corroborates gene upregulation from the phagolysosomal pathways. Altogether, this study demonstrates that Schwann cell p75 deficiency amplifies diabetic neuropathy disease by triggering overactivation of immune-related pathways and increased lysosomal stress.

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