自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（SEDDS）における共溶媒 - 溶解性の問題は本当に解決されるのか？

Co-solvents in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) - do they really solve our solubility problems?

• Arne Matteo Jörgensen
• Julian David Friedl
• Richard Wibel
• Joseph Chamieh
• Hervé Cottet
• Andreas Bernkop-Schnürch

抄録

本研究の目的は、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（SEDDS）における共溶媒の運命と影響を調査することでした。共溶媒であるDMSO（F）、エタノール（F）およびベンジルアルコール（F）からなる3種類のSEDDSと、これらの共溶媒を含まない対応する製剤（F、FおよびF）を開発しました。平均液滴サイズ、多分散性指数（PDI）、ゼータ電位、安定性および乳化時間を測定した。共溶媒放出試験は、透析膜法およびテイラー分散分析（ＴＤＡ）を用いて行った。さらに、キニーネをモデル薬物として、共溶媒の利用がSEDDS中のペイロードに与える影響を検討した。共溶媒を使用した場合と使用しない場合のSEDDSでは、液滴サイズ、PDI、ゼータ電位に有意な差は認められなかった。乳化時間は、共溶媒の不在により、3倍（F）、80倍（F）、7倍（F）長くなった。脱塩水での放出試験では、DMSO、エタノールおよびベンジルアルコールの即時かつ完全な放出の証拠を提供した。TDAはこの結果を確認した。さらに、選択したSEDDS前濃縮物中のモデル薬物キニーネのペイロードが1.4倍（F）、2.91倍（F）および2.17倍（F）改善されたことが観察されたが、乳化後は薬物の沈殿により1～5時間以内に低下した。並行して、キニーネ濃度は、共溶媒を使用しない対応するSEDDSと同じレベルに達するまで減少しました。親水性共溶媒の添加により、SEDDSの乳化特性が大幅に改善されました。親水性共溶媒は乳化プロセス中にSEDDSから直ちに放出されるため、結果として得られる油性液滴中での薬物可溶化特性は非常に限られています。

The aim of this study was to investigate the fate and the impact of co-solvents in self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS). Three different SEDDS comprising the co-solvents DMSO (F), ethanol (F) and benzyl alcohol (F) as well as the corresponding formulations without these co-solvents (F, F and F) were developed. Mean droplet size, polydispersity index (PDI), zeta potential, stability and emulsification time were determined. Co-solvent release studies were performed via dialysis membrane method and Taylor dispersion analysis (TDA). Furthermore, the impact of co-solvent utilization on payloads in SEDDS was examined using quinine as a model drug. SEDDS with and without co-solvent showed no significant differences in droplet size, PDI and zeta potential. The emulsification time was 3-fold (F), 80-fold (F) and 7-fold (F) longer due to the absence of the co-solvents. Release studies in demineralized water provided evidence for an immediate and complete release of DMSO, ethanol and benzyl alcohol. TDA confirmed this result. Moreover, a 1.4-fold (F), 2.91-fold (F) and 2.17-fold (F) improved payload of the model drug quinine in the selected SEDDS preconcentrates was observed that dropped after emulsification within 1 - 5 h due to drug precipitation. In parallel the quinine concentrations decreased until reaching the same levels of the corresponding SEDDS without co-solvents. Due to the addition of hydrophilic co-solvents the emulsifying properties of SEDDS are strongly improved. As hydrophilic co-solvents are immediately released from SEDDS during the emulsification process, however, their drug solubilizing properties in the resulting oily droplets are very limited.