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非カノニカルRNAi経路がMucoralesの病原性とゲノムの安定性を制御している
A non-canonical RNAi pathway controls virulence and genome stability in Mucorales.
PMID: 32658892 DOI: 10.1371/journal.pgen.1008611.
抄録
真菌病原体におけるエピミュテーションは、抗真菌薬やその他のストレスに対する耐性が急速に発達していることを説明する新しい現象として浮上してきている。これらのエピミュテーションは、ストレス刺激を克服するために特定の遺伝子を一時的に沈黙させるRNA干渉（RNAi）機構によって生成される。早発菌であるMucor circinelloidesは、エピミュータントを生成するために、2つの相互作用するRNAi経路を細かく制御している：正準RNAi経路と新しいRNAi分解経路。後者は、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRP)と新規リボヌクレアーゼIII様RNAi分解経路(RCRIP)に依存しているため、非カノニカルRNAi経路(NCRIP)と考えられている。本研究では、この経路の主要な構成要素であるRdRP1とRB3B2を介して、ウイルス性プロセスとトランスポゾンの動きを制御するNCRIPの役割を明らかにした。これらの遺伝子の変異体は、マクロファージの貪食に対して適切なウイルス性応答を立ち上げることができず、結果としてウイルス性の潜在能力が低下する。rdrp1Δおよびr3b2Δ変異株のトランスクリプトームプロファイルは、マクロファージに直面していない場合でも、ストレスのかかるファゴソーム環境への事前曝露適応を明らかにした。これらの結果から、NCRIPは通常の生育中には重要な標的を抑制し、ストレスの多い環境が真菌に挑戦するとその制御を解除することが示唆された。NCRIPはRNAiカノニカルコアと相互作用し、セントロメリックレトロトランスポーズ可能要素の発現を制御することでゲノムの安定性を保護する。NCRIPが存在しない場合、これらのレトロトランスポゾンはRNAiのカノニカルコアによって強固に抑制される；したがって、エピミュテーション経路を含むNCRIPの拮抗的な役割を支持する。両方の相互作用するRNAi経路は、一過性の適応を介して宿主と病原体の相互作用を制御するために不可欠であり、新興の感染症ムコル真菌症のユニークな形質に貢献している可能性があります。
Epimutations in fungal pathogens are emerging as novel phenomena that could explain the fast-developing resistance to antifungal drugs and other stresses. These epimutations are generated by RNA interference (RNAi) mechanisms that transiently silence specific genes to overcome stressful stimuli. The early-diverging fungus Mucor circinelloides exercises a fine control over two interacting RNAi pathways to produce epimutants: the canonical RNAi pathway and a new RNAi degradative pathway. The latter is considered a non-canonical RNAi pathway (NCRIP) because it relies on RNA-dependent RNA polymerases (RdRPs) and a novel ribonuclease III-like named R3B2 to degrade target transcripts. Here in this work, we uncovered the role of NCRIP in regulating virulence processes and transposon movements through key components of the pathway, RdRP1 and R3B2. Mutants in these genes are unable to launch a proper virulence response to macrophage phagocytosis, resulting in a decreased virulence potential. The transcriptomic profile of rdrp1Δ and r3b2Δ mutants revealed a pre-exposure adaptation to the stressful phagosomal environment even when the strains are not confronted by macrophages. These results suggest that NCRIP represses key targets during regular growth and releases its control when a stressful environment challenges the fungus. NCRIP interacts with the RNAi canonical core to protect genome stability by controlling the expression of centromeric retrotransposable elements. In the absence of NCRIP, these retrotransposons are robustly repressed by the canonical RNAi machinery; thus, supporting the antagonistic role of NCRIP in containing the epimutational pathway. Both interacting RNAi pathways might be essential to govern host-pathogen interactions through transient adaptations, contributing to the unique traits of the emerging infection mucormycosis.