メタボゲノミクスは、馬のメタボリックシンドロームの病態生理に関与する4つの候補領域を明らかにする

Metabogenomics reveals four candidate regions involved in the pathophysiology of Equine Metabolic Syndrome.

• Laura Patterson Rosa
• Martha F Mallicote
• Maureen T Long
• Samantha A Brooks

抄録

馬のメタボリックシンドローム（EMS）は、人間のメタボリックシンドロームに類似した病態であり、肥満、高インスリン血症、末梢インスリン調節障害（ID）を含むいくつかの臨床症状によって定義される。また、高血圧、高脂血症、全身性炎症を呈することもある。末梢性インスリン異常の測定は、一般的に獣医学的診断の基準となっている。しかし、インスリンのホメオスタシスはダイナミックな性質を持っており、一般的な検査法では複雑な手順を踏むため、IDとEMSの正確な定量化は困難である。本研究の目的は、EMSにおける生化学的マーカーと関連遺伝子の同定のための新しい戦略を検討することである。この集団におけるEMSリスクを定量化するために、我々は9つの一般的な診断変数から得られた複合スコアを利用した。49頭のアラビア馬から採取した全血漿にグローバル液体クロマトグラフィー/質量分析法（HPLC/MS）を適用した結果、3392の高信頼度の特徴と、公的データベースに登録されている代謝物の同定が得られた。EMSに関連する代謝物を表現型として用いて、670k Affymetrix Equine SNPアレイの遺伝子型を用いてゲノムワイドな関連性解析を行った。その結果、EMSスコアと有意に相関する4つの代謝産物の特徴を発見した（P<1.474×10）。これらの特徴のGWAの結果（P=6.787×10、ボンフェローニ）は、63の遺伝子を含む4つのユニークな候補領域（r>0.4）を同定した。有意なゲノムマーカーは、オリジナルのEMSスコア表現型の変動の43.52％を捉えていた。これらのゲノムマーカーは、EMSの変動を制御する経路や、EMSの遺伝的素因の起源を明らかにするものである。メタボゲノミクスから得られる迅速で実行可能な正確な診断ツールは、馬の健康を維持するための予防管理のタイムラインと質の向上に、測定可能な利益をもたらしてくれる。

An analogous condition to human metabolic syndrome, Equine Metabolic Syndrome (EMS) is defined by several clinical signs including obesity, hyperinsulinemia, and peripheral insulin dysregulation (ID). Affected horses may also exhibit hypertension, hyperlipemia and systemic inflammation. Measures of ID typically comprise the gold-standard for diagnosis in veterinary care. Yet, the dynamic nature of insulin homeostasis and complex procedures of typical assays make accurate quantification of ID and EMS challenging. This work aimed to investigate new strategies for identification of biochemical markers and correlated genes in EMS. To quantify EMS risk within this population, we utilized a composite score derived from nine common diagnostic variables. We applied a global liquid chromatography/mass spectroscopy approach (HPLC/MS) to whole plasma collected from 49 Arabian horses, resulting in 3392 high-confidence features and identification of putative metabolites in public databases. We performed a genome wide association analysis with genotypes from the 670k Affymetrix Equine SNP array utilizing EMS-correlated metabolites as phenotypes. We discovered four metabolite features significantly correlated with EMS score (P < 1.474 × 10). GWAs for these features results (P = 6.787 × 10, Bonferroni) identified four unique candidate regions (r > 0.4) containing 63 genes. Significant genomic markers capture 43.52% of the variation in the original EMS score phenotype. The identified genomic loci provide insight into the pathways controlling variation in EMS and the origin of genetic predisposition to the condition. Rapid, feasible and accurate diagnostic tools derived from metabogenomics can be translated into measurable benefits in the timeline and quality of preventative management practices to preserve health in horses.

Copyright © 2020. Published by Elsevier Ltd.