非常に重度のSMA-I表現型に関連する2つの新規SMN1点突然変異の同定

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Eur J Med Genet.2020 Jul;:104006. S1769-7212(20)30358-X. doi: 10.1016/j.ejmg.2020.104006.Epub 2020-07-10.

非常に重度のSMA-I表現型に関連する2つの新規SMN1点突然変異の同定

Identification of two novel SMN1 point mutations associated with a very severe SMA-I phenotype.

Xuechao Zhao
Yanhong Wang
Shiyue Mei
Chen Chen
Lina Liu
Conghui Wang
Ganye Zhao
Xiangdong Kong

PMID: 32659294 DOI: 10.1016/j.ejmg.2020.104006.

抄録

脊髄筋萎縮症（SMA）は、運動ニューロンの変性、筋力低下、筋萎縮を特徴とする一般的な常染色体劣性遺伝性疾患である。SMA患者の約95％はSMN1遺伝子のホモ接合性欠失によって引き起こされるが、残りの5％の患者はSMN1欠失対立遺伝子と他のSMN1対立遺伝子の遺伝子内変異（挿入、欠失、または点突然変異）などの複合ヘテロ接合性突然変異を有している。SMN1/SMN2コピー数の解析は比較的容易であるが、相同性の高いSMN2遺伝子が存在するため、微妙な変異を有する患者に対する分子遺伝学的検査は依然として危険である。ここでは、2人の「非欠失」SMA患者について、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅法（MLPA）によるSMN1/SMN2コピー数の解析と、ロングレンジPCR（LR-PCR）による微妙な突然変異の解析を行った。その結果、SMN1遺伝子には、これまで文献に記載されていなかったミスセンス変異（c.280G>T, p. (Val94Phe)）とスプライシング変異（c.*3+3A>T）を同定した。この2人の患者の重度の表現型から、これら2つの点変異がSMNタンパク質の機能に大きな影響を与えているのではないかと推測されました。この結果は、これらの家族の遺伝カウンセリングや出生前診断に重要な情報を提供し、SMN1遺伝子変異データベースを充実させるものである。

Spinal muscular atrophy (SMA) is a common autosomal recessive genetic disorder characterized by degeneration of motor neurons and weakness and muscle atrophy. Approximately 95% of SMA patients are caused by homozygous deletions of the SMN1 gene, whereas the remaining 5% of patients harbor compound heterozygous mutations such as an SMN1 deletion allele and an intragenic mutation (insertions, deletions, or point mutations) in the other SMN1 allele. Although analysis for the SMN1/SMN2 copy number is relatively easy, molecular genetic testing for patients with subtle mutations is still compromised due to the presence of a highly homologous SMN2 gene. Herein, we analyzed the SMN1/SMN2 copy number by multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and subtle mutations by long-range PCR (LR-PCR) for two "nondeletion" SMA patients. We identified a missense mutation (c.280G > T, p. (Val94Phe)) and a splicing mutation c.*3+3A > T in SMN1 gene not previously described in the scientific literature. Giving the severe phenotype of the two patients, we speculated that these two point mutations could significantly affect the function of SMN proteins. Our results provide important information for genetic counseling and prenatal diagnosis in these families and enrich the SMN1 mutation database.