グリア細胞の活性化と三叉神経感作の開発に関連する多発性硬化症のラットモデルにおける脊髄-三叉神経軸の代謝プロファイルの変更

Glial cell activation and altered metabolic profile in the spinal-trigeminal axis in a rat model of multiple sclerosis associated with the development of trigeminal sensitization.

• Giulia Magni
• Silvia Pedretti
• Matteo Audano
• Donatella Caruso
• Nico Mitro
• Stefania Ceruti

抄録

三叉神経痛はしばしば多発性硬化症（MS）の初期症状であり、それは一般的に病気の重症度と相関しません。そのため、特定の中枢神経系領域の脱髄が引き金となっているのかどうかは、現在のところ疑問視されている。我々の目的は、MSの動物モデルにおける自発的な三叉神経痛の発生を監視し、分析することであった：i）グリア細胞、すなわち中枢神経系のアストロサイトとミクログリアと三叉神経節の衛星グリア細胞、およびii）三叉神経系の代謝変化。ダークアグーティ雄性ラットに組換えMOGタンパク質断片を皮下注射したところ、13日後に第1のピーク、16日目から寛解期、21日目から第2のピークを持つ再発性寛解型EAEの発症が認められた。興味深いことに、注入後1日目から、すなわちEAEの発症前に発症し、病期に関係なく、時間の経過とともに悪化していった。三叉神経節と脳幹の両方でグリア細胞の活性化が認められましたが、後者では脱髄の兆候は認められず、三叉神経節では代謝変化が認められました。我々のデータは、ラットにおける再発性・寛解性EAEの発症前に三叉神経感作が自然に発現していることを初めて示した。さらに、疼痛は、この疾患のすべての段階で上昇した状態が維持されており、運動症状と口腔内の痛みを制御するメカニズムが並行して存在していることを示唆している。

Trigeminal neuralgia is often an early symptom of multiple sclerosis (MS), and it generally does not correlate with the severity of the disease. Thus, whether it is triggered simply by demyelination in specific central nervous system areas is currently questioned. Our aims were to monitor the development of spontaneous trigeminal pain in an animal model of MS, and to analyze: i) glial cells, namely astrocytes and microglia in the central nervous system and satellite glial cells in the trigeminal ganglion, and ii) metabolic changes in the trigeminal system. The subcutaneous injection of recombinant MOG protein fragment to Dark Agouti male rats led to the development of relapsing-remitting EAE, with a first peak after 13 days, a remission stage from day 16 and a second peak from day 21. Interestingly, orofacial allodynia developed from day 1 post injection, i.e. well before the onset of EAE, and worsened over time, irrespective of the disease phase. Activation of glial cells both in the trigeminal ganglia and in the brainstem, with no signs of demyelination in the latter tissue, was observed along with metabolic alterations in the trigeminal ganglion. Our data show, for the first time, the spontaneous development of trigeminal sensitization before the onset of relapsing-remitting EAE in rats. Additionally, pain is maintained elevated during all stages of the disease, suggesting the existence of parallel mechanisms controlling motor symptoms and orofacial pain, likely involving glial cell activation and metabolic alterations which can contribute to trigger the sensitization of sensory neurons.

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