ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸経路におけるTKTとDRAの遺伝子変異がメラノーマの生存を予測した

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Eur. J. Cancer.2020 Jul;136:84-94. S0959-8049(20)30283-5. doi: 10.1016/j.ejca.2020.04.049.Epub 2020-07-09.

ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸経路におけるTKTとDRAの遺伝子変異がメラノーマの生存を予測した

Genetic variants in TKT and DERA in the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate pathway predict melanoma survival.

Ning Gu
Wei Dai
Hongliang Liu
Jie Ge
Sheng Luo
Eunyoung Cho
Christopher I Amos
Jeffrey E Lee
Xin Li
Hongmei Nan
Hua Yuan
Qingyi Wei

PMID: 32659474 DOI: 10.1016/j.ejca.2020.04.049.

抄録

背景:

皮膚黒色腫（CM）は皮膚癌の中で最も致死的なタイプである。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸（NADPH）は同化反応や腫瘍形成に重要な役割を果たしているが、NADPH系には多くの遺伝子が関与している。

BACKGROUND: Cutaneous melanoma (CM) is the most lethal type of skin cancers. Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) plays an important role in anabolic reactions and tumorigenesis, but many genes are involved in the NADPH system.

方法:

テキサス大学MDアンダーソンがんセンター（MDACC）の患者858人のゲノムワイド関連研究（GWAS）から得られた134のNADPH関連遺伝子の一塩基多型（SNP）10,912個（2018年ジェノタイピング済み、8894個インプット済み）を単座解析で使用し、CM生存率を予測した。その後、Nurses' Health Study（NHS）およびHealth Professionals Follow-up Study（HPFS）の409人の患者を対象とした別のGWASデータセットで結果を再現した。

METHODS: We used 10,912 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) (2018 genotyped and 8894 imputed) in 134 NADPH-related genes from a genome-wide association study (GWAS) of 858 patients from The University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) in a single-locus analysis to predict CM survival. We then replicated the results in another GWAS data set of 409 patients from the Nurses' Health Study (NHS) and the Health Professionals Follow-up Study (HPFS).

結果:

CMで死亡した患者は858人中95人（11.1％）、409人中48人（11.7％）であった。多変量Cox回帰分析において、2つの独立したSNP（TKT rs9864057G>Aおよびデオキシリボースリン酸アルドラーゼ（DERA）rs12297652 A>G）がCM特異的生存期間と有意に関連していることを同定した［ハザード比（HR）1.52、95％信頼区間（CI）=1.18-1.96、P=1.06&#8252］。52、95％信頼区間（CI）=1.18～1.96、P=1.06×10、1.51（1.19～1.91、5.89×10）］のメタアナリシスであった。さらに、これら2つのSNPのリスク遺伝子型の増加は、MDACC、NHS/HPFS、およびそれらを組み合わせたデータセットにおいて、死亡リスクの増加と関連していた（それぞれP<0.001、=0.004、<0.001）。発現量的形質遺伝子座解析では、TKT rs9864057G>AおよびDERA rs12297652 A>Gもまた、日光に曝された下腿部皮膚のmRNA発現レベルの上昇と有意に関連していた（それぞれP=0.043および0.006）。

RESULTS: There were 95 of 858 (11.1%) and 48 of 409 (11.7%) patients who died of CM, respectively. In multivariable Cox regression analyses, we identified two independent SNPs (TKT rs9864057 G > A and deoxyribose phosphate aldolase (DERA) rs12297652 A > G) to be significantly associated with CM-specific survival [hazards ratio (HR) of 1.52, 95% confidence interval (CI) = 1.18-1.96, P = 1.06 × 10 and 1.51 (1.19-1.91, 5.89 × 10)] in the meta-analysis, respectively. Furthermore, an increasing number of risk genotypes of these two SNPs was associated with a higher risk of death in the MDACC, the NHS/HPFS, and their combined data sets (P<0.001, = 0.004 and <0.001, respectively). In the expression quantitative trait loci analysis, TKT rs9864057 G > A and DERA rs12297652 A > G were also significantly associated with higher mRNA expression levels in sun-exposed lower-leg skin (P = 0.043 and 0.006, respectively).

結論:

これらの結果は、これら2つの潜在的に機能的なSNPがCM生存のための貴重な予後バイオマーカーである可能性を示唆しているが、これらの知見を検証するためにはより大規模な研究が必要である。

CONCLUSIONS: These results suggest that these two potentially functional SNPs may be valuable prognostic biomarkers for CM survival, but larger studies are needed to validate these findings.