Orai3：治療効果が期待できるイオンチャネル

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Cell Calcium.2020 Jun;90:102247. S0143-4160(20)30089-0. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102247.Epub 2020-06-26.

Orai3：治療効果が期待できるイオンチャネル

Orai3: Oncochannel with therapeutic potential.

Jyoti Tanwar
Samriddhi Arora
Rajender K Motiani

PMID: 32659517 DOI: 10.1016/j.ceca.2020.102247.

抄録

イオンチャネル、特にカルシウム（Ca）チャネルは、細胞の増殖、分化、転写調節、プログラムされた細胞死に至るまで、様々な細胞プロセスを制御することで、生理学的に重要な役割を果たしています。そのような生理的に重要なCa選択性の高いチャネルファミリーの一つがOraiチャネルで、3つのホモログOrai1、Orai2、Orai3から構成されています。Oraiチャネルは、小胞体（ER）のCa貯蔵量の減少に応答して形質膜を介してCaを流入させる役割を担っています。STIM1/STIM2タンパク質は小胞体Caレベルの低下を感知し、Oraiチャネルを活性化して小胞体Caを回復させ、細胞機能を促進する。このシグナル伝達カスケードは、Store Operated Ca Entry (SOCE)として知られています。Orai1はユビキタスSOCEチャネルタンパク質であるが、Orai2とOrai3は特定の組織でSOCEを媒介している。また、Orai3はOrai1とヘテロ多量体チャネルを形成し、アラキドン酸制御Ca(ARC)チャネルやアラキドン酸代謝物ロイコトリエンC(LTC)制御Ca(LRC)チャネルを構成しています。文献によると、Orai3は、がん細胞ではStore Operated Ca (SOC)またはARC/LRCチャネルを形成するが、健康な組織では形成されないことから、乳がん、前立腺がん、肺がん、消化器がんを制御していることが示唆されている。このレビューでは、これらの癌におけるOrai3の役割について議論し、癌のより良い管理と治療のためにOrai3を標的とした治療法の可能性を強調したいと思います。最後に、重要な注意とさらなる研究を必要とするこの分野における重要な未解決の問題について考察する。

Ion channels in particular Calcium (Ca) channels play a critical role in physiology by regulating plethora of cellular processes ranging from cell proliferation, differentiation, transcriptional regulation and programmed cell death. One such physiologically important and highly Ca selective channel family is Orai channels consisting of three homologs Orai1, Orai2 and Orai3. Orai channels are responsible for Ca influx across the plasma membrane in response to decrease in Endoplasmic Reticulum (ER) Ca stores. STIM1/STIM2 proteins sense the reduction in ER Ca levels and activate Orai channels for restoring ER Ca as well as for driving cellular functions. This signaling cascade is known as Store Operated Ca Entry (SOCE). Although Orai1 is the ubiquitous SOCE channel protein, Orai2 and Orai3 mediate SOCE in certain specific tissues. Further, mammalian specific homolog Orai3 forms heteromultimeric channel with Orai1 for constituting Arachidonic acid regulated Ca (ARC) channels or arachidonic acid metabolite Leukotriene C (LTC) regulated Ca (LRC) channels. Literature suggests that Orai3 regulates Breast, Prostate, Lung and Gastrointestinal cancers by either forming Store Operated Ca (SOC) or ARC/LRC channels in the cancerous cells but not in healthy tissue. In this review, we would discuss the role of Orai3 in these cancers and would highlight the potential of therapeutic targeting of Orai3 for better management and treatment of cancer. Finally, we will deliberate on key outstanding questions in the field that demand critical attention and further studies.