腎臓におけるカルシウム感知受容体とWNKキナーゼの制御

Calcium-Sensing Receptor and Regulation of WNK Kinases in the Kidney.

• Daria S Ostroverkhova
• Junda Hu
• Vadim V Tarasov
• Tatiana I Melnikova
• Yuri B Porozov
• Kerim Mutig

抄録

腎臓は全身のカルシウムの恒常性維持に不可欠である。尿中カルシウム排泄は、内分泌および局所刺激に対する統合的な腎反応とみなすことができる。細胞外カルシウム感知受容体（CaSR）は、副甲状腺ホルモンの放出制御や腎カルシウムの取り扱いの調節など、血漿中のカルシウム濃度の上昇に対する多くの適応反応を誘発する。腎臓の遠位ネフロンにおけるカルシウムの再吸収は、ナトリウム輸送と機能的に結合している。CaSRシグナルは、Ca輸送系とは別に、関連する遠位のNa-(K)-2ClコトランスポーターであるNKCC2とNCCに影響を与えている。NKCC2とNCCは、無リジン[K]キナーゼ（WNK）と2つの相同性のあるSte20関連キナーゼ（SPAKとOSR1）からなるキナーゼカスケードによって活性化される。WNK-SPAK/OSR1-NKCC2/NCC2/NCC経路内の機能獲得突然変異は腎塩分貯留と高血圧につながるが、機能喪失突然変異はBartter症候群やGitelman症候群のような塩欠性尿細管症と関連している。また、CaSR遺伝子の機能増加変異を有する患者では、Bartter様症候群が報告されている。最近の研究では、CaSRがWNK-SPAK/OSR1カスケードを介してシグナルを送り、遠位ネフロンに沿った塩の再吸収を調節していることが示唆されている。本稿では、CaSRとWNKとの機能的相互作用の理解と、腎の塩分処理と血圧への潜在的な影響に関する最新の研究成果をまとめたものである。

The kidney is essential for systemic calcium homeostasis. Urinary calcium excretion can be viewed as an integrative renal response to endocrine and local stimuli. The extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) elicits a number of adaptive reactions to increased plasma Ca levels including the control of parathyroid hormone release and regulation of the renal calcium handling. Calcium reabsorption in the distal nephron of the kidney is functionally coupled to sodium transport. Apart from Ca transport systems, CaSR signaling affects relevant distal Na-(K)-2Cl cotransporters, NKCC2 and NCC. NKCC2 and NCC are activated by a kinase cascade comprising with-no-lysine [K] kinases (WNKs) and two homologous Ste20-related kinases, SPAK and OSR1. Gain-of-function mutations within the WNK-SPAK/OSR1-NKCC2/NCC pathway lead to renal salt retention and hypertension, whereas loss-of-function mutations have been associated with salt-losing tubulopathies such as Bartter or Gitelman syndromes. A Bartter-like syndrome has been also described in patients carrying gain-of-function mutations in the CaSR gene. Recent work suggested that CaSR signals via the WNK-SPAK/OSR1 cascade to modulate salt reabsorption along the distal nephron. The review presented here summarizes the latest progress in understanding of functional interactions between CaSR and WNKs and their potential impact on the renal salt handling and blood pressure.