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デュアルロイシンジッパーキナーゼはマウスの成体脳で定常的に活性化しており、ストレス誘発機能と恒常性機能の両方を持っている
Dual Leucine Zipper Kinase Is Constitutively Active in the Adult Mouse Brain and Has Both Stress-Induced and Homeostatic Functions.
PMID: 32659913 DOI: 10.3390/ijms21144849.
抄録
デュアルロイシンジッパーキナーゼ（DLK、Map3k12）は、その下流エフェクターである c-jun N 末端キナーゼ（JNK）とリン酸化 c-jun（p-c-Jun）を介して、変性と再生のバランスを制御する軸索タンパク質である。末梢神経では、DLKは一般的に損傷を受けるまでは不活性であり、その後は逆行性輸送を介して核にシグナルを伝達する。ここでは、この制御様式とは対照的に、損傷を受けていないマウスの成体小脳では、DLKが小脳顆粒ニューロンの核内p-c-Junを構成的に駆動しているのに対し、前脳ではDLKも同様に発現して活性化しているが、核内p-c-Junは検出されないことを報告する。rTg4510マウスモデルで変異ヒトタウによる神経変性が起こると、p-c-JunはDLK依存的に神経細胞核に蓄積し、p-c-Junの程度はシナプス欠損やグリオシスのマーカーと相関している。小脳ではJNK-interacting protein-1（JIP-1）が優先的に発現しているのに対し、前脳ではJIP-3が多く、SH3（POSH）が多く発現しているため、DLK依存性の核内p-c-Jun蓄積量のこの地域差は、JNK足場タンパク質のレベルの違いに関係している可能性があります。構成性と傷害誘発性のDLKシグナル伝達の間の機能的差異を特徴づけるために、小脳および非トランスジェニックおよびrTg4510前脳におけるDLK阻害後にRNAシーケンスを行った。すべてのコンテクストにおいて、DLK阻害はJNK経路に関連する転写産物のコアセットを減少させた。非トランスジェニック前脳では、DLK阻害に応答して他の転写変化はほとんど見られなかったが、rTg4510前脳と小脳では明らかに異なる発現を示す遺伝子シグネチャーが見られた。また、小脳では、rTg4510 前脳では認められなかったが、小脳では、経路解析により、DLK が IGF1 結合タンパク質-5（IGFBP5）の転写誘導を介してインスリン成長因子-1（IGF1）シグナルを制御していることが示され、IGF1 受容体を介したシグナル伝達を測定することで機能的に関連していることが確認された。これらのデータは、中枢神経系（CNS）におけるDLKシグナル伝達の複雑な多機能性を明らかにし、ホメオスタシスやタウを介した神経変性におけるDLKシグナル伝達の役割を示しています。
Dual leucine zipper kinase (DLK, Map3k12) is an axonal protein that governs the balance between degeneration and regeneration through its downstream effectors c-jun N-terminal kinase (JNK) and phosphorylated c-jun (p-c-Jun). In peripheral nerves DLK is generally inactive until induced by injury, after which it transmits signals to the nucleus via retrograde transport. Here we report that in contrast to this mode of regulation, in the uninjured adult mouse cerebellum, DLK constitutively drives nuclear p-c-Jun in cerebellar granule neurons, whereas in the forebrain, DLK is similarly expressed and active, but nuclear p-c-Jun is undetectable. When neurodegeneration results from mutant human tau in the rTg4510 mouse model, p-c-Jun then accumulates in neuronal nuclei in a DLK-dependent manner, and the extent of p-c-Jun correlates with markers of synaptic loss and gliosis. This regional difference in DLK-dependent nuclear p-c-Jun accumulation could relate to differing levels of JNK scaffolding proteins, as the cerebellum preferentially expresses JNK-interacting protein-1 (JIP-1), whereas the forebrain contains more JIP-3 and plenty of SH3 (POSH). To characterize the functional differences between constitutive- versus injury-induced DLK signaling, RNA sequencing was performed after DLK inhibition in the cerebellum and in the non-transgenic and rTg4510 forebrain. In all contexts, DLK inhibition reduced a core set of transcripts that are associated with the JNK pathway. Non-transgenic forebrain showed almost no other transcriptional changes in response to DLK inhibition, whereas the rTg4510 forebrain and the cerebellum exhibited distinct differentially expressed gene signatures. In the cerebellum, but not the rTg4510 forebrain, pathway analysis indicated that DLK regulates insulin growth factor-1 (IGF1) signaling through the transcriptional induction of IGF1 binding protein-5 (IGFBP5), which was confirmed and found to be functionally relevant by measuring signaling through the IGF1 receptor. Together these data illuminate the complex multi-functional nature of DLK signaling in the central nervous system (CNS) and demonstrate its role in homeostasis as well as tau-mediated neurodegeneration.