ドパミンD3受容体の異性化。神経可塑性と神経保護への示唆

Dopamine D3 Receptor Heteromerization: Implications for Neuroplasticity and Neuroprotection.

• Federica Bono
• Veronica Mutti
• Chiara Fiorentini
• Cristina Missale

抄録

ドーパミン（DA）D3受容体（D3R）は、運動機能、報酬・動機づけ行動、認知機能のいくつかの側面を含むいくつかの機能の制御に極めて重要な役割を果たしています。最近では、D3Rは神経細胞の発達制御、構造可塑性の促進、神経保護の可能性を持つ細胞内イベントの引き金にも関与していることが報告されています。このように、D3R依存性の神経伝達は、DAニューロンのホメオスタシス（恒常性）を生理的に維持し、神経変性につながる病理学的変化を防ぐという新たな役割を果たすことが提案されています。興味深いことに、DAニューロン上に位置するニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）がDAニューロンに神経栄養補給を提供しているという証拠があり、これは機能的なD3Rを必要とする効果であり、これらの受容体システム間の正のクロストークが存在することを示唆している。大部分のGタンパク質共役型受容体（GPCR）と同様に、D3Rは他の受容体と直接相互作用して、ユニークな機能的および薬理学的特性を持つ新しい受容体ヘテロマーを形成することを示唆する証拠が増えてきている。その中でも、ニコチンを介した神経栄養作用の分子エフェクターとして、最近、nAChRとD3Rを含む受容体ヘテロマーを同定した。本レビューでは、特定の神経変性疾患の薬理学的標的として活性ヘテロマーを形成する能力を含むD3Rの機能的・薬理学的特徴をまとめた。特に、D3R-nAChRヘテロマーの分子的・機能的特徴については、パーキンソン病（PD）などのDA関連疾患の重要な病因因子となりうる可能性があることから、特に議論する。

The dopamine (DA) D3 receptor (D3R) plays a pivotal role in the control of several functions, including motor activity, rewarding and motivating behavior and several aspects of cognitive functions. Recently, it has been reported that the D3R is also involved in the regulation of neuronal development, in promoting structural plasticity and in triggering key intracellular events with neuroprotective potential. A new role for D3R-dependent neurotransmission has thus been proposed both in preserving DA neuron homeostasis in physiological conditions and in preventing pathological alterations that may lead to neurodegeneration. Interestingly, there is evidence that nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) located on DA neurons also provide neurotrophic support to DA neurons, an effect requiring functional D3R and suggesting the existence of a positive cross-talk between these receptor systems. Increasing evidence suggests that, as with the majority of G protein-coupled receptors (GPCR), the D3R directly interacts with other receptors to form new receptor heteromers with unique functional and pharmacological properties. Among them, we recently identified a receptor heteromer containing the nAChR and the D3R as the molecular effector of nicotine-mediated neurotrophic effects. This review summarizes the functional and pharmacological characteristics of D3R, including the capability to form active heteromers as pharmacological targets for specific neurodegenerative disorders. In particular, the molecular and functional features of the D3R-nAChR heteromer will be especially discussed since it may represent a possible key etiologic effector for DA-related pathologies, such as Parkinson's disease (PD), and a target for drug design.