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ネットワーク解析により、ヒト椎間板変性症におけるRUNX1の役割を示す遺伝子制御ネットワークを同定
Network Analysis Identifies Gene Regulatory Network Indicating the Role of RUNX1 in Human Intervertebral Disc Degeneration.
PMID: 32659941 DOI: 10.3390/genes11070771.
抄録
椎間板(IVD)変性(IDD)は、多くの場合、腰痛と関連している多因子性の生理学的プロセスである。これまでの研究では、椎間板変性に関連するいくつかの分子マーカーが同定されているが、それらは重要な貢献をしているにもかかわらず、椎間板変性の病因については限定的な知見しか得られていなかった。本研究では、ネットワーク医学的アプローチを用いて、IDDの潜在的な分子メディエーターを明らかにした。本研究では、284の遺伝子に関連するIDDの系統的解析を行い、機能的アノテーション・クラスタリング、相互作用ネットワーク、ネットワーク・クラスタ解析、転写因子（TFs）-標的遺伝子ネットワーク解析を行った。その結果、IDDにおける炎症性遺伝子やサイトカイン/ケモカインシグナルの役割が明らかになった。さらに、サブネットワーク解析により、IDDの主要なモジュレーターと考えられる24のサイトカインおよびケモカイン遺伝子のネットワークを持つ有意なクラスタが同定された。これらの遺伝子の発現は、独立したマイクロアレイデータセットで検証された。さらに、IDDの発症には複数の転写因子が関与しており、RUNX1はマスターレギュレーターであることが明らかになった。これらの解析により、IDDにおけるサイトカイン遺伝子と相互作用する経路の役割が明らかになり、IDDの遺伝的メカニズムの理解がさらに深まった。
Intervertebral disc (IVD) degeneration (IDD) is a multifactorial physiological process which is often associated with lower back pain. Previous studies have identified some molecular markers associated with disc degeneration, which despite their significant contributions, have provided limited insight into the etiology of IDD. In this study, we utilized a network medicine approach to uncover potential molecular mediators of IDD. Our systematic analyses of IDD associated with 284 genes included functional annotation clustering, interaction networks, network cluster analysis and Transcription factors (TFs)-target gene network analysis. The functional enrichment and protein-protein interaction network analysis highlighted the role of inflammatory genes and cytokine/chemokine signaling in IDD. Moreover, sub-network analysis identified significant clusters possessing organized networks of 24 cytokine and chemokine genes, which may be considered as key modulators for IDD. The expression of these genes was validated in independent microarray datasets. In addition, the regulatory network analysis identified the role of multiple transcription factors, with RUNX1 being a master regulator in the pathogenesis of IDD. Our analyses highlighted the role of cytokine genes and interacting pathways in IDD and further improved our understanding of the genetic mechanisms underlying IDD.