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レゴラフェニブがADの病態、神経炎症、樹状突起スピン生成を細胞およびマウスモデルで制御する
Regorafenib Regulates AD Pathology, Neuroinflammation, and Dendritic Spinogenesis in Cells and a Mouse Model of AD.
PMID: 32660121 DOI: 10.3390/cells9071655.
抄録
発がん性受容体チロシンキナーゼ（RTK）を標的とする経口マルチターゲットキナーゼ阻害薬レゴラフェニブは、進行性消化管間葉系腫瘍や転移性大腸がんの治療薬として有効である。しかし、レゴラフェニブ治療が神経炎症やアルツハイマー病（AD）の病態に有益な効果をもたらすかどうかについては、これまで慎重に検討されてきませんでした。ここでは、レゴラフェニブが神経炎症反応やアルツハイマー病（AD）の病態に及ぼす影響をin vitroおよびin vivoで報告する。レゴラフェニブはAKTシグナルに影響を与え、BV2ミクログリア細胞、初代培養ミクログリアおよびアストロサイトにおけるリポ多糖類（LPS）を介した炎症性サイトカインの発現を抑制した。さらに、レゴラフェニブは、LPSを投与した野生型マウスにおいて、LPS誘導性神経炎症反応を抑制した。5x FADマウス（ADモデルマウス）では、レゴラフェニブは、APPプロセシングとAPPプロセシング関連タンパク質を調節することで、樹状突起棘密度の増加とAβプラークレベルの低下によって証明されるように、ADの病理を改善しました。さらに、レゴラフェニブを投与した5x FADマウスでは、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK3β）活性のダウンレギュレーションにより、T212とS214（AT100）におけるタウリン酸化が有意に減少した。以上の結果から、レゴラフェニブはin vitroおよびin vivoにおいて、神経炎症、AD病態、樹状突起棘形成に有益な効果を有することが示唆されました。
The oral multi-target kinase inhibitor regorafenib, which targets the oncogenic receptor tyrosine kinase (RTK), is an effective therapeutic for patients with advanced gastrointestinal stromal tumors or metastatic colorectal cancer. However, whether regorafenib treatment has beneficial effects on neuroinflammation and Alzheimer's disease (AD) pathology has not been carefully addressed. Here, we report the regulatory function of regorafenib in neuroinflammatory responses and AD-related pathology in vitro and in vivo. Regorafenib affected AKT signaling to attenuate lipopolysaccharide (LPS)-mediated expression of proinflammatory cytokines in BV2 microglial cells and primary cultured microglia and astrocytes. In addition, regorafenib suppressed LPS-induced neuroinflammatory responses in LPS-injected wild-type mice. In 5x FAD mice (a mouse model of AD), regorafenib ameliorated AD pathology, as evidenced by increased dendritic spine density and decreased Aβ plaque levels, by modulating APP processing and APP processing-associated proteins. Furthermore, regorafenib-injected 5x FAD mice displayed significantly reduced tau phosphorylation at T212 and S214 (AT100) due to the downregulation of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3β) activity. Taken together, our results indicate that regorafenib has beneficial effects on neuroinflammation, AD pathology, and dendritic spine formation in vitro and in vivo.