合成ペプチドCK2.3は、BMPRIaとERKシグナル伝達経路を介してRANKLによる破骨細胞の発生を抑制します

A Synthetic Peptide, CK2.3, Inhibits RANKL-Induced Osteoclastogenesis through BMPRIa and ERK Signaling Pathway.

• John Nguyen
• Semaj Kelly
• Ryan Wood
• Brian Heubel
• Anja Nohe

抄録

骨格系は発育と成熟の過程で重要な役割を果たしています。骨のリモデリング過程を経て、骨格系の10％が毎年更新されています。骨格系の発達には、骨芽細胞と破骨細胞という2つの主要な骨細胞が関与しており、その活動はバランスよく保たれています。両者の活動のバランスが崩れると、骨を吸収する破骨細胞の活動が過剰になり、骨量が著しく減少する骨粗鬆症などの疾患を引き起こす可能性があります。私たちの研究室では、新規ペプチドであるCK2.3を開発し、同化作用と抗骨吸収作用の両方の働きで骨形成を誘導し、骨量減少を防ぐことを目指しています。私たちはこれまでに、CK2.3がSMAD、ERK、AKTなどのシグナル伝達経路を介して骨形成や骨芽細胞の発達を促進することを報告してきましたが、今回の研究では、CK2.3が骨芽細胞の発達を促進するメカニズムを明らかにし、そのメカニズムを解明しました。本研究では、CK2.3が破骨細胞の発達を阻害するメカニズムを明らかにした。その結果、RANKL により誘導された RAW264.7 の破骨細胞発生は、U0126 阻害剤による MEK の阻害により、CK2.3 との共培養系において、破骨細胞の発生が抑制されることが示された。その結果、CK2.3による刺激後、1日目にERKの活性化とBMPRIaの発現が誘導されることを確認した。また、CK2.3は破骨細胞の発生においてSMADシグナル伝達経路を誘導することが報告されているが、我々はCK2.3刺激による破骨細胞の発生においてSMAD活性化の変化を観察していない。CK2.3が破骨細胞の発生を阻害するメカニズムを解明することで、CK2.3が骨粗鬆症の新たな治療薬として開発されることが期待されます。

The skeletal system plays an important role in the development and maturation process. Through the bone remodeling process, 10% of the skeletal system is renewed every year. Osteoblasts and osteoclasts are two major bone cells that are involved in the development of the skeletal system, and their activity is kept in balance. An imbalance between their activities can lead to diseases such as osteoporosis that are characterized by significant bone loss due to the overactivity of bone-resorbing osteoclasts. Our laboratory has developed a novel peptide, CK2.3, which works as both an anabolic and anti-resorptive agent to induce bone formation and prevent bone loss. We previously reported that CK2.3 mediated mineralization and osteoblast development through the SMAD, ERK, and AKT signaling pathways. In this study, we demonstrated the mechanism by which CK2.3 inhibits osteoclast development. We showed that the inhibition of MEK by the U0126 inhibitor rescued the osteoclast development of RAW264.7 induced by RANKL in a co-culture system with CK2.3. We observed that CK2.3 induced ERK activation and BMPRIa expression on Day 1 after stimulation with CK2.3. While CK2.3 was previously reported to induce the SMAD signaling pathway in osteoblast development, we did not observe any changes in SMAD activation in osteoclast development with CK2.3 stimulation. Understanding the mechanism by which CK2.3 inhibits osteoclast development will allow CK2.3 to be developed as a new treatment for osteoporosis.