バクロフェンの反復投与は、モルヒネ耐性モデルラットの脊髄後根神経節におけるPKC経路によるTRPV-1チャネルの発現を調節する

Repeated Administration of Baclofen Modulates TRPV-1 Channel Expression by PKC Pathway in Dorsal Root Ganglia of Spinal Cord in Morphine Tolerance Model of Rats.

• Shima Mehrabadi
• Seyed Morteza Karimiyan
• Ghorbangol Ashabi
• Khadijeh Moradbeygi
• Marjan Hoseini

抄録

背景:

モルヒネの抗侵害受容性効果に対する耐性と依存性はその使用を制限していた。今日では、モルヒネと他の薬物を併用することで、この耐性を軽減することが示唆されている。バクロフェンは、モルヒネに対する耐性の軽減に有効な薬剤の一つである。研究では、モルヒネ投与中のTRPV-1発現の変化がモルヒネ耐性の発現に重要な役割を果たしていることが示されています。そこで、本研究では、モルヒネ慢性投与中のTRPV-1発現に及ぼすバクロフェンの影響を検討した。

Background: Tolerance and dependence to anti-nociceptive effect of morphine restricted its use. Nowadays co-administration of morphine and other drugs suggests diminishing this tolerance. Baclofen is one of the drugs that may be beneficial in the attenuation of tolerance to morphine. Studies have shown that changes in TRPV-1 expression during administration of morphine have a pivotal role in thedevelopment of morphine tolerance. Therefore, the effect of baclofen on TRPV-1 expression during chronic administration of morphine was investigated in this study.

方法:

合計48匹のラットを、対照群、モルヒネ単回注射群、モルヒネ耐性群、モルヒネ耐性＋バクロフェン群の4群に分けた。ラットにモルヒネ耐性を誘導するために、動物に硫酸モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを１日１回、１０日間投与した。処置群では、モルヒネ注射の前にバクロフェン（0.5mg/kg）を10日間注射した。最後に、モルヒネ鎮痛および痛覚過敏に対するバクロフェン治療の効果を評価するために、熱痛覚過敏およびホルマリン試験を行った。その後、脊髄のDRGにおけるTRPV-1およびPKCの発現およびタンパク質産生をリアルタイムPCRおよびウェスタンブロットで評価した。

Methods: A total of 48 rats were divided into four groups of control, morphine single injection, morphine tolerance, and morphine tolerance + baclofen. To induce morphine tolerance in rats, animals received 10 mg/kg of i.p. morphine sulfate once a day for 10 days. In the treatment group, baclofen (0.5 mg/kg) was injected for 10 days, before morphine injection. Finally, to evaluate baclofen treatment on morphine analgesia and hyperalgesia, thermal hyperalgesia and formalin test were used. TRPV-1 and PKC expression and protein production in DRG of spinal cord were then evaluated by real-time PCR and Western blot.

結果:

バクロフェン治療群では、モルヒネ寛容群に比べて熱痛覚過敏とホルマリンテストが改善した。モルヒネ耐性群では、対照群と比較してTRPV-1/PKC遺伝子発現量、タンパク質量ともに増加した。しかし、バクロフェン投与後はTRPV-1とPKCの発現量が減少した。

Results: In baclofen treatment group, thermal hyperalgesia and formalin test improved in comparison with morphine tolerance group. In morphine tolerance group, both TRPV-1/PKC gene expression and protein levels increased in comparison with the control group. However, following the baclofen treatment, the TRPV-1 and PKC levels decreased.

結論:

バクロフェンはTRPV-1チャネルとPKC活性を調節することで、モルヒネの抗侵害受容性を高めることができる。

Conclusion: Baclofen can enhance anti-nociceptive effect of morphine by modulating TRPV-1 channel and PKC activity.