フェナリモールのラットへの経口投与および静脈内投与後の血漿タンパク質結合、代謝、反応表現型および毒物動態学的研究

Plasma protein binding, metabolism, reaction phenotyping and toxicokinetic studies of fenarimol after oral and intravenous administration in rats.

• Kajal Karsauliya
• Ashish Kumar Sonker
• Manisha Bhateria
• Isha Taneja
• Anshuman Srivastava
• Manu Sharma
• Sheelendra Pratap Singh

抄録

フェナリモール（FNL）は有機塩素系殺菌剤であり、真菌の胞子や真菌からの保護のために農業で広く使用されている。本研究では、ラットを用いてFNLの血漿蛋白質結合、代謝経路、毒性動態を解析した。ラットおよびヒトにおけるFNLの予測肝クリアランスは，それぞれ36.71mL/min/kgおよび14.39mL/min/kgであり，中間クリアランス化合物であることが示唆された。また、ラットを対象とした有害事象のない用量（1mg/kg）での経口毒性試験では、1時間（T）における最大血漿中濃度（C）は33.97±4.45ng/mLであり、AUCは180.18±4.45ng/mLであった。得られたAUCは180.18±17.76h*ng/mLであり、tは∼4.74hであった。静脈内投与後のクリアランスは42.48mL/min/kgであり，予測された肝クリアランスに近かった。1mg/kg投与時のラットにおけるFNLの絶対的な経口バイオアベイラビリティーは45.25％であった。また，10mg/kg経口投与時のFNLは，用量に比例して全身曝露量が増加する非線形毒性を示した（AUC 8270.53±1798.59h*ng/mL）。

Fenarimol (FNL), an organic chlorinated fungicide, is widely used in agriculture for protection from fungal spores and fungi. Despite being an endocrine disruptor, no toxicokinetic data is reported for this fungicide.In the present work, we determined the plasma protein binding, metabolic pathways and toxicokinetics of FNL in rats. binding of FNL to rat and human plasma proteins was ∼90%, suggesting that FNL is a highly protein bound fungicide. The predicted hepatic clearance of FNL in rats and humans was estimated to be 36.71 mL/min/kg and 14.39 mL/min/kg, respectively, indicating it to be an intermediate clearance compound. Reaction phenotyping assay showed that CYP3A4 mainly contributed to the overall metabolism of FNL.The oral toxicokinetic study of FNL in rats at no observed adverse effect level dose (1 mg/kg) showed maximum plasma concentration (C) of 33.97 ± 4.45 ng/mL at 1 h (T). The AUC obtained was 180.18 ± 17.76 h*ng/mL, whereas, the t was ∼4.74 h. Following intravenous administration, FNL displayed a clearance of 42.48 mL/min/kg which was close to the predicted hepatic clearance. The absolute oral bioavailability of FNL at 1 mg/kg dose in rats was 45.25%. FNL at 10 mg/kg oral dose exhibited non-linear toxicokinetics with greater than dose-proportional increase in the systemic exposure (AUC 8270.53 ± 1798.59 h*ng/mL).