ペリリルアルコールとクエルセチンは、PARP1を介したmiR-204のダウンレギュレーションとそのダウンストリーム経路を介して、ラットのモノクロタリン誘発性肺動脈高血圧を改善した

Perillyle alcohol and Quercetin ameliorate monocrotaline-induced pulmonary artery hypertension in rats through PARP1-mediated miR-204 down-regulation and its downstream pathway.

• Soodeh Rajabi
• Hamid Najafipour
• Saeideh Jafarinejad Farsangi
• Siyavash Joukar
• Ahmad Beik
• Maryam Iranpour
• Zeinab Kordestani

抄録

背景:

肺動脈高血圧症（PAH）は、肺動脈圧（PAP）の上昇を特徴とする肺の血管疾患である。多くのmiRNAがPAHの病態生理に役割を果たしている。ペリリルアルコール（PA）とケルセチン（QS）は、抗酸化作用と抗増殖作用を有する植物由来の物質である。我々は、実験的PAHにおいて、PAとQSがPAP、PARP1、miR-204、およびそれらの標的であるHIF1αとNFATc2の発現に及ぼす影響を調べた。

BACKGROUND: Pulmonary artery hypertension (PAH) is a vascular disease in the lung characterized by elevated pulmonary arterial pressure (PAP). Many miRNAs play a role in the pathophysiology of PAH. Perillyle alcohol (PA) and Quercetin (QS) are plant derivatives with antioxidant and anti-proliferative properties. We investigated the effect of PA and QS on PAP, expression of PARP1, miR-204, and their targets, HIF1α and NFATc2, in experimental PAH.

方法:

METHODS: Thirty rats were divided into control, MCT, MCT + Veh, MCT + PA and MCT + QS groups. MCT (60 mg/kg) was injected subcutaneously to induce PAH. PA (50 mg/kg daily) and QS (30 mg/kg daily) were administered for 3 weeks after inducing PAH. PAP, lung pathology, expression of miRNA and mRNA, and target proteins were evaluated through right ventricle cannulation, H&E staining, real-time qPCR, and western blotting, respectively.

結果:

MCT群では対照群に比べて炎症と肺動脈厚が増加した。PAHラットではmiR-204の発現が減少した（p<0.001）。PA（p<0.001）とQS（p<0.01）はmiR-204発現を有意に増加させた。PARP1、HIF1α、NFATc2、およびα-SMA mRNAの発現は、MCT+vehラット（すべてのp＜0.001）で有意に増加し、これらはPAとQS（両方のp＜0.01）で処理した後に減少した。また，PAとQSはMCT+Veh群で増加していたPARP1，HIF1α，NFATc2タンパク質の発現を低下させた．

RESULTS: Inflammation and lung arteriole thickness in the MCT group increased compared to control group. PA and QS ameliorated inflammation and reduced arteriole thickness significantly. miR-204 expression decreased in PAH rats (p < 0.001). PA (p < 0.001) and QS (p < 0.01) significantly increased miR-204 expression. Expression of PARP1, HIF1α, NFATc2, and α-SMA mRNA increased significantly in MCT + veh rats (all p < 0.001), and these were reduced after treatment with PA and QS (both p < 0.01). PA and QS also decreased the expression of PARP1, HIF1α, and NFATc2 proteins that had increased in MCT + Veh group.

結論:

PAとQSは、PARP1とmiR-204とその下流標的であるHIF1aとNFATc2の発現に影響を与えることでPAHを改善した可能性があります。PAHの治療において、PAとQSは治療目標となる可能性があります。

CONCLUSION: PA and QS improved PAH possibly by affecting the expression of PARP1 and miR-204 and their downstream targets, HIF1a and NFATc2. PA and QS may be therapeutic goals in the treatment of PAH.