SLC6A1 G443Dは発達遅延やてんかんと関連している

SLC6A1 G443D associated with developmental delay and epilepsy.

• Seth Devries
• Monica Mulder
• Jacob G Charron
• Jeremy W Prokop
• Paul R Mark

抄録

SLC6A1は常染色体優性の早期発症発作と知的障害を伴うてんかん脳症と関連している．発達遅延とてんかんを有する 2 歳の女児を紹介し、新しい計算フィルタリングインパクトスコアを用いて、患者のバリアントの他の病原性バリアントとのランクを示した。ゲノム研究の結果、G443D変異が明らかになった。構造的および進化的な評価により、このバリアントはタンパク質の機能低下を示すものであることが確認されました。PolyPhen2, Provean, SIFT, Align-GVGDと組み合わせた配列、構造、タンパク質ダイナミクスのカスタムツールを用いたメトリクスにより、このバリアントは、現在までに知られているgnomAD, TOPMed, ClinVarバリアントと比較して、機能的な結果の変化の上位にランクされていることが明らかになりました。この患者は複数のてんかん薬に抵抗性で、最終的にバルプロ酸が発作をコントロールすることが判明した。これは、患者内のSLC6A1バリアントを研究している他のグループと一致している。

SLC6A1 is associated with an autosomal dominant early-onset seizure and epileptic encephalopathy associated with intellectual disability. We present a two-year-old girl with developmental delay and epilepsy, using a new computational filtering impact score to show the patients' variant ranks with other pathogenic variants. Genomic studies within the patient revealed a G443D variant of uncertain significance. Structural and evolutionary assessments establish this variant as a loss-of-function to the protein. Compiled metrics through our custom tools on sequence, structure, and protein dynamics combined with PolyPhen2, Provean, SIFT, and Align-GVGD reveal this variant to rank in the top functional outcome changes relative to gnomAD, TOPMed, and ClinVar variants known to date. The patient was resistant to multiple epileptic drugs, finally finding that valproic acid controls the seizures. This is consistent with additional groups studying SLC6A1 variants within patients.

Cold Spring Harbor Laboratory Press.