NF-κB 活性化は EAE 時のオリゴデンドロサイトに対する PERK 活性化の細胞保護効果を説明する

NF-κB activation accounts for the cytoprotective effects of PERK activation on oligodendrocytes during EAE.

• Zhixin Lei
• Yuan Yue
• Sarrabeth Stone
• Shuangchan Wu
• Wensheng Lin

抄録

これまでの研究では、多発性硬化症（MS）の実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルにおいて、膵臓 ER キナーゼ（PERK）の活性化がオリゴデンドロサイトを炎症から保護することが示されている。興味深いことに、PERK 活性化による EAE 時のオリゴデンドロサイトに対する細胞保護効果は、転写因子 4 (ATF4) の活性化によるものではなく、核因子κB (NF-κB) の活性化を伴っていることが示されました。NF-κB は MS や EAE において重要な役割を果たしていますが、これらの疾患における NF-κB 活性化がオリゴデンドロサイトに及ぼす影響は未だ解明されていません。ここでは、オリゴデンドロサイトに特異的に NF-κB を活性化させるマウスモデルを作成し、オリゴデンドロサイトの NF-κB 活性化を亢進させても、正常条件下（雄マウス、雌マウス）では、オリゴデンドロサイトの生存率や機能にはほとんど影響がないことを明らかにしました。興味深いことに、オリゴデンドロサイトにおける NF-κB 活性化亢進は、炎症に影響を与えることなく、EAE 疾患の重症度を低下させ、EAE 誘発オリゴデンドロサイトの損失、脱髄、軸索変性を改善することを見いだしました（雌マウス）。さらに、EAE におけるオリゴデンドロサイトにおける PERK 不活性化の悪影響は、オリゴデンドロサイトにおける NF-κB 活性化の低下を伴い、オリゴデンドロサイトにおける NF-κB 活性化の亢進により完全に改善されることを示しました（雌マウス）。NF-κB は多発性硬化症（MS）やその動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）のオリゴデンドロサイトで活性化されていますが、MS や EAE のオリゴデンドロサイトにおける NF-κB 活性化の役割はいまだに不明でした。ここでは、オリゴデンドロサイトにおいて NF-κB を選択的に活性化できるマウスモデルを作成し、NF-κB の活性化が EAE モデルにおいてオリゴデンドロサイトの死とミエリン損傷を抑制することを実証しました。さらに、NF-κB 活性化が EAE モデルのオリゴデンドロサイトに対する PERK 活性化の保護効果に寄与していることを示しました。このように、本研究は、PERK-NF-κB 経路を標的とすることで MS 患者のオリゴデンドロサイトの生存率を向上させる新たな治療法の開発を促進するものです。

Previous studies demonstrate that activation of pancreatic ER kinase (PERK) protects oligodendrocytes against inflammation in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of multiple sclerosis (MS). Interestingly, data indicate that the cytoprotective effects of PERK activation on oligodendrocytes during EAE are not mediated by activating transcription factor 4 (ATF4), but are accompanied by activation of Nuclear Factor κB (NF-κB). NF-κB plays a critical role in MS and EAE; however, the effects of NF-κB activation on oligodendrocytes in these diseases remain elusive. Herein, we generated a mouse model that allow for activation of NF-κB specifically in oligodendrocytes, and found that enhanced NF-κB activation in oligodendrocytes had a minimal effect on their viability and function under normal conditions (both male and female mice). Interestingly, we found that enhanced NF-κB activation in oligodendrocytes attenuated EAE disease severity and ameliorated EAE-induced oligodendrocyte loss, demyelination, and axon degeneration, without affecting inflammation (female mice). Moreover, we showed that the detrimental effects of PERK inactivation in oligodendrocytes in EAE were accompanied by impaired NF-κB activation in oligodendrocytes, and were completely rescued by enhanced NF-κB activation in oligodendrocytes (female mice). These findings suggest that NF-κB activation accounts for the cytoprotective effects of PERK activation on oligodendrocytes in MS and EAE.NF-κB is activated in oligodendrocytes in multiple sclerosis (MS) and its animal model experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE); however, the role of NF-κB activation in oligodendrocytes in MS and EAE remains elusive. Herein, we generated a mouse model that allows for activation of NF-κB selectively in oligodendrocytes and demonstrated that NF-κB activation prevented oligodendrocyte death and myelin damage in the EAE model. We further demonstrated that NF-κB activation contributed to the protective effects of PERK activation on oligodendrocytes in the EAE model. As such, this work will facilitate the development of new treatments that enhance oligodendrocyte survival in MS patients by targeting the PERK-NF-κB pathway.

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