アンドロゲン受容体拮抗薬であるエンザルツァルタミドは、ミエロイド細胞が介在する免疫抑制と腫瘍の進行を促進する

Enzalutamide, an androgen receptor antagonist, enhances myeloid cell-mediated immune suppression and tumor progression.

• Camila R Consiglio
• Olga Udartseva
• Kimberley D Ramsey
• Chioma Bush
• Sandra O Gollnick

抄録

アンドロゲン受容体（AR）拮抗は前立腺癌の全生存期間を増加させる；しかしながら、治療の失敗は腫瘍の進行と患者の死亡につながる。ARアンタゴニストに対する抵抗性に関与するAR+非腫瘍細胞に対するAR調節の効果は、十分に理解されていない。マクロファージや骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）を含む腫瘍浸潤性の骨髄細胞は AR を発現し、前立腺癌の進行を促進する。我々は、ARアンタゴニストがミエロイド細胞の機能や代謝にどのような影響を与えるかを、AR非依存性のマウス結腸腫瘍モデルを用いて検討した。エンザルタミドによるARの全身的な遮断により、MC-38腫瘍細胞からARをノックアウトしても、MC-38腫瘍はin vivoで増加した。また、免疫不全マウスに腫瘍細胞とエンザルタミドで処理したMDSC、またはARを欠失させたMDSCを共投与した場合も、MC-38腫瘍の増殖は増加した。また、ミエロイドARノックアウト（MARKO）雄性マウスは、WTと比較してTRAMP C2前立腺腫瘍の増殖が増加した。また、ARシグナルの阻害は、MPC/AMPKシグナル伝達経路を介してミトコンドリア呼吸を抑制し、ミトコンドリア呼吸の抑制はMDSCの腫瘍促進機能を増加させることが明らかになった。我々は、ARがミエロイド細胞の腫瘍促進機能を制御し、ミエロイド細胞の代謝に影響を与えることを明らかにした。これらの知見は、AR拮抗に対する腫瘍抵抗性が、ミエロイド細胞の機能と代謝の変化に一部起因していることを示唆している。

Androgen receptor (AR) antagonism increases overall survival in prostate cancer; however, treatment failure leads to tumor progression and patient mortality. The effect of AR modulation on AR+ non-tumor cells that participate in the resistance to AR antagonism is poorly understood. Tumor-infiltrating myeloid cells, including macrophages and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), express AR and promote prostate cancer progression. We investigated how AR antagonism affects myeloid cell function and metabolism in an AR-independent murine colon tumor model. Systemic blockade of AR with enzalutamide resulted in increased MC-38 tumor growth in vivo even when AR was knocked out of MC-38 tumor cells. MC-38 tumor growth was also increased when immunocompetent, but not immuno-deficient, mice were co-injected with tumor cells and MDSCs treated with enzalutamide or lacking AR, suggesting that AR regulated the ability of MDSCs to suppress adaptive immunity. Myeloid AR knockout (MARKO) male mice also displayed increased growth of TRAMP C2 prostate tumors when compared to WT. Inhibition of AR signaling suppressed mitochondrial respiration in myeloid cells via MPC/AMPK signaling pathways; suppression of mitochondrial respiration increased MDSC tumor-promoting functions. Our work showed that AR regulates a tumor-promoting myeloid cell phenotype and influences myeloid cell metabolism. These findings suggest that tumor resistance to AR antagonism is due in part to changes in myeloid cell function and metabolism.

Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.