腸チフス毒素中和ヒトモノクローナル抗体の作製と特性評価

Generation and characterization of typhoid toxin-neutralizing human monoclonal antibodies.

• Xuyao Jiao
• Sarah Smith
• Gabrielle Stack
• Qi Liang
• Allan Bradley
• Paul Kellam
• Jorge E Galán

抄録

腸チフス毒素は、腸チフス熱の原因菌であるTyphiの病原性因子であり、重症化の症状に関与していると考えられている。この毒素は、ADPリボシル転移酵素PltAとデオキシリボヌクレアーゼCdtBの2つの活性サブユニットが五員環Bサブユニットに連結されたユニークなA2B5構造を有しており、PltBまたはPltCから交互に作られている。ここでは、ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子のフルセットを有する遺伝子操作マウスを免疫することによるチフス毒素中和ヒトモノクローナル抗体の生成および特性化について述べる。その結果、強力な毒素中和活性を有し、異なる毒素中和機構を有するいくつかのモノクローナル抗体を同定した。これらの抗体は、腸チフスに対する新規治療法の開発の基盤となる可能性がある。

Typhoid toxin is a virulence factor of Typhi, the causative agent of typhoid fever, and thought to be responsible for the symptoms of severe disease. This toxin has a unique A2B5 architecture with two active subunits, the ADP ribosyl transferase PltA and the deoxyribonuclease CdtB, linked to a pentameric B subunit, which is alternatively made of PltB or PltC. Here we describe the generation and characterization of typhoid-toxin-neutralizing human monoclonal antibodies by immunizing genetically engineered mice that have a full set of human immunoglobulin variable region genes. We identified several monoclonal antibodies with strong and toxin neutralizing activity and different mechanisms of toxin neutralization. These antibodies could serve as the bases for the development of novel therapeutic strategies against typhoid fever.

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