SARS-CoV-2による動物のACE2受容体の広範で差異のある利用

Broad and differential animal ACE2 receptor usage by SARS-CoV-2.

• Xuesen Zhao
• Danying Chen
• Robert Szabla
• Mei Zheng
• Guoli Li
• Pengcheng Du
• Shuangli Zheng
• Xinglin Li
• Chuan Song
• Rui Li
• Ju-Tao Guo
• Murray Junop
• Hui Zeng
• Hanxin Lin

抄録

COVID-19パンデミックは、未曾有の世界的な公衆衛生と経済の危機を引き起こした。その原因物質であるSARS-CoV-2のヒト集団における起源と出現は、コウモリとパンゴリンが自然の貯蔵庫であると提案されているにもかかわらず、いまだに謎に包まれている。コウモリやパンゴリンで確認されたSARS-CoV-2類似のCoVと比較すると、SARS-CoV-2はスパイク（S）糖タンパク質に多塩基性のフリン切断部位を有していることが特徴的である。SARS-CoV-2はヒトACE2を受容体として細胞に感染する。Sタンパク質による受容体認識は、コロナウイルスの宿主範囲、組織トロピズム、病原性を決定する主要な要素である。SARS-CoV-2の中間宿主または増幅動物宿主の可能性を探るため、14種の哺乳類から得られたACE2の受容体活性を調べたところ、複数種のACE2がSARS-CoV-2の野生型またはフリン切断部位欠損Sタンパク質を偽型化したレンチウイルス粒子の感染性の侵入をサポートできることがわかった。ヒト/サルのACE2は最も高い受容体活性を示し，ラット/マウスのACE2は最も低い受容体活性を示した．また，ウサギとパンゴリンのACE2は，SARS-CoV-2 Sタンパク質のS1サブユニットに強く結合し，疑似型ウイルス感染を効率的にサポートした．これらの知見は、潜在的な自然感染源の理解、人獣共通感染、ヒトから動物への感染、動物モデルの利用に重要な意味を持つ。SARS-CoV-2 は、ヒト ACE2 を宿主細胞侵入の一次受容体としている。ACE2 とスパイク蛋白質との相互作用を媒介としたウイルス侵入は、宿主の範囲を大きく決定し、種間感染の主要な制約となっている。我々は、14種類のACE2オルソログの受容体活性を調べた結果、野生型および変異型SARS-CoV-2は、Sタンパク質のフリン切断部位を欠いているため、幅広い動物種のACE2を利用して宿主細胞に侵入できることを明らかにした。これらの結果は、自然宿主、種間伝播、動物モデル、SARS-CoV-2の受容体結合の分子基盤に重要な意味を持つ。

The COVID-19 pandemic has caused an unprecedented global public health and economy crisis. The origin and emergence of its causal agent, SARS-CoV-2, in the human population remains mysterious, although bat and pangolin were proposed to be the natural reservoirs. Strikingly, comparing to the SARS-CoV-2-like CoVs identified in bats and pangolins, SARS-CoV-2 harbors a polybasic furin cleavage site in its spike (S) glycoprotein. SARS-CoV-2 uses human ACE2 as its receptor to infect cells. Receptor recognition by the S protein is the major determinant of host range, tissue tropism, and pathogenesis of coronaviruses. In an effort to search for the potential intermediate or amplifying animal hosts of SARS-CoV-2, we examined receptor activity of ACE2 from 14 mammal species and found that ACE2 from multiple species can support the infectious entry of lentiviral particles pseudotyped with the wild-type or furin cleavage site deficient S protein of SARS-CoV-2. ACE2 of human/rhesus monkey and rat/mouse exhibited the highest and lowest receptor activity, respectively. Among the remaining species, ACE2 from rabbit and pangolin strongly bound to the S1 subunit of SARS-CoV-2 S protein and efficiently supported the pseudotyped virus infection. These findings have important implications for understanding potential natural reservoirs, zoonotic transmission, human-to-animal transmission, and use of animal models. SARS-CoV-2 uses human ACE2 as primary receptor for host cell entry. Viral entry mediated by the interaction of ACE2 with spike protein largely determines host range and is the major constraint to interspecies transmission. We examined the receptor activity of 14 ACE2 orthologues and found that wild type and mutant SARS-CoV-2 lacking the furin cleavage site in S protein could utilize ACE2 from a broad range of animal species to enter host cells. These results have important implications in the natural hosts, interspecies transmission, animal models and molecular basis of receptor binding for SARS-CoV-2.

Copyright © 2020 Zhao et al.