ミトコンドリアの活性酸素は、ミトコンドリアの主要な酸化的DNA損傷や修復経路を引き起こす

Mitochondrial reactive oxygen species cause major oxidative mitochondrial DNA damages and repair pathways.

• Zhenqiu Huang
• Yinnan Chen
• Yanmin Zhang

抄録

ミトコンドリア由来の活性酸素（mROS）は様々な部位で産生され、生体分子の機能に影響を与えます。ミトコンドリアと細胞質の両方からの抗酸化システムが緊密に連携して細胞の酸化還元バランスを維持し、mROSによるダメージを軽減しています。ミトコンドリアDNA（mtDNA）はmROSの影響を受けやすく、酸化されてDNA修飾を蓄積しやすい。mtDNAの頻繁な酸化損傷は、神経変性、炎症性疾患、腫瘍形成、悪性度の進行と関連している。ミトコンドリアのDNA修復経路の中で、塩基切除修復経路は、核内塩基切除修復と同様にmtDNAの酸化的損傷の一部を効率的に除去することができることが広く知られています。他の経路の意味合いは不明なままである。本レビューでは、以下の点に焦点を当てています。(i) mROSの供給源と酸化還元状態のバランスをとるための抗酸化システム、(ii) mROSが介在する酸化によるmtDNAの主要な損傷や損傷、報告されている修復経路や修復因子、(iii) 酸化されたmtDNAの細胞応答、および病理学的条件下で酸化的に生成されたDNA修飾を同定する方法に焦点を当てている。mROSによるDNA損傷は、疾患や老化との関連性が高まっており、本研究では、酸化的修飾の評価方法やミトコンドリアにおける非正規DNA修復経路の複雑性について批判的に議論する。

Mitochondria-derived reactive oxygen species (mROS) are produced at a variety of sites and affect the function of bio-molecules. The anti-oxidant system from both mitochondria and cytosol tightly coordinate to maintain the redox balance of cells and reduce damage from mROS. Mitochondrial DNA (mtDNA) are highly susceptible to mROS, and are easily oxidized to accumulate DNA modifications. Frequent oxidative damages in mtDNA have been associated with neurological degeneration, inflammasomes, tumorigenesis, and malignant progression. Among mitochondrial DNA repair pathways, the base excision repair pathway has been extensively characterized to remove some of oxidative damages in mtDNA as efficiently as the nuclear base excision repair. The implications of other pathways remain unclear. This review focuses on: (i) Sources of mROS and the antioxidant system to balance redox status; (ii) major mtDNA lesions or damages from mROS-mediated oxidation and the reported repair pathways or repairing factors; (iii) cellular response of oxidized mtDNA and methods to identify oxidatively generated DNA modifications in pathological conditions. DNA damages caused by mROS have been increasingly implicated in diseases and aging, and thus we critically discuss methods of the oxidative modifications evaluation and the complexity of non-canonical DNA repair pathways in mitochondria.