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IL1β-CX3CL1-TGFβ1シグナル軸の活性化を介した次亜塩素酸誘発性腹膜線維症のブタモデル
Hypochlorite-induced porcine model of peritoneal fibrosis through the activation of IL1β-CX3CL1-TGFβ1 signal axis.
PMID: 32661265 PMCID: PMC7359301. DOI: 10.1038/s41598-020-68495-0.
抄録
腎不全患者は、老廃物の交換を促進し、体調の恒常性を維持するために、救命のための腹膜透析に頼っています。しかし、腹膜透析は、しばしば腹膜線維化および臓器接着をもたらし、これはその後、腹膜透析の効率および内臓臓器の正常な機能を損なう。腹膜線維症の病態解明にはげっ歯類モデルが有効であるが、ヒトと類似した大動物モデルは存在せず、前臨床治療効果の評価への応用は限られている。本研究では、5週齢の子豚を対象に、次亜塩素酸による腹膜線維症のブタモデルを初めて確立した。15-30mMの次亜塩素酸を投与すると、中皮の断片化、αSMA筋線維芽細胞の蓄積、臓器表面の肥厚、I型コラーゲンの沈着などを特徴とする腹膜線維化の重症化が用量および時間依存的に観察された。また、ヒト中皮細胞を用いて、次亜塩素酸による線維化は壊死によるものと考えられるが、プログラムされたアポトーシスによるものではないことをin vitroで実証した。さらに、腹腔鏡を用いた新たな死後評価により、臓器の線維化・癒着の進行状況を瞬時にフィードバックすることができ、他の動物モデルでは不可能であった、生きたままの個体での治療プロトコルや治療戦略を即座に調整することが可能となりました。
Patients with kidney failure rely on life-saving peritoneal dialysis to facilitate waste exchange and maintain homeostasis of physical conditions. However, peritoneal dialysis often results in peritoneal fibrosis and organ adhesion that subsequently compromise the efficiency of peritoneal dialysis and normal functions of visceral organs. Despite rodent models provide clues on the pathogenesis of peritoneal fibrosis, no current large animal model which shares high degree of physiological and anatomical similarities to human is available, limiting their applications on the evaluation of pre-clinical therapeutic efficacy. Here we established for the first time, hypochlorite-induced porcine model of peritoneal fibrosis in 5-week-old piglets. We showed that administration 15-30 mM hypochlorite, a dose- and time-dependent severity of peritoneal fibrosis characterized by mesothelium fragmentation, αSMA myofibroblasts accumulation, organ surface thickening and type I collagen deposition were observed. We also demonstrated in vitro using human mesothelial cells that hypochlorite-induced fibrosis was likely due to necrosis, but not programmed apoptosis; besides, overexpression of IL1β, CX3CL1 and TGFβ on the peritoneal mesothelium in current model was detected, similar to observations from peritoneal dialysis-induced peritoneal fibrosis in human patients and earlier reported mouse model. Moreover, our novel antemortem evaluation using laparoscopy provided instant feedback on the progression of organ fibrosis/adhesion which allows immediate adjustments on treatment protocols and strategies in alive individuals that can not and never be performed in other animal models.