日本語AIでPubMedを検索
進行性前立腺癌のDNAメチル化ランドスケープ
The DNA methylation landscape of advanced prostate cancer.
PMID: 32661416 DOI: 10.1038/s41588-020-0648-8.
抄録
DNA メチル化は遺伝子発現の重要な制御因子であるが、転移性癌の包括的なメチル化景観はこれまで定義されていなかった。我々は、100例の去勢抵抗性前立腺癌転移を対象とした全ゲノムバイサルファイトシークエンシングと深部全ゲノムおよびトランスクリプトームシークエンシングを組み合わせることで、全ゲノム統合的アプローチでのみ検出可能なドライバー遺伝子に影響を及ぼす変化を発見した。特に、22%の腫瘍が、TET2、DNMT3B、IDH1、BRAFのハイパーメチル化と体細胞変異に関連した新規のエピゲノムサブタイプを示したことが観察された。また、メチル化が発がん性ドライバー遺伝子AR、MYC、ERGのRNA発現と関連している遺伝子間領域を同定した。最後に、進行中の差動メチル化は、体細胞変異のホットスポットと考えられる制御領域で優先的に起こることを示した。本研究は、転移性癌における全ゲノム、全メチロム、全トランスクリプトームシークエンシングの大規模な統合研究であり、転移性去勢抵抗性前立腺癌におけるメチル化の重要な制御的役割の包括的な概要を提供するものである。
Although DNA methylation is a key regulator of gene expression, the comprehensive methylation landscape of metastatic cancer has never been defined. Through whole-genome bisulfite sequencing paired with deep whole-genome and transcriptome sequencing of 100 castration-resistant prostate metastases, we discovered alterations affecting driver genes that were detectable only with integrated whole-genome approaches. Notably, we observed that 22% of tumors exhibited a novel epigenomic subtype associated with hypermethylation and somatic mutations in TET2, DNMT3B, IDH1 and BRAF. We also identified intergenic regions where methylation is associated with RNA expression of the oncogenic driver genes AR, MYC and ERG. Finally, we showed that differential methylation during progression preferentially occurs at somatic mutational hotspots and putative regulatory regions. This study is a large integrated study of whole-genome, whole-methylome and whole-transcriptome sequencing in metastatic cancer that provides a comprehensive overview of the important regulatory role of methylation in metastatic castration-resistant prostate cancer.