日本語AIでPubMedを検索
既製品の治療用T細胞は、宿主の免疫拒絶反応に抵抗するように設計されています
Engineered off-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection.
PMID: 32661440 DOI: 10.1038/s41587-020-0601-5.
抄録
人工T細胞は様々な悪性腫瘍に対して有効な治療法であるが、現在のアプローチでは自家T細胞に頼っているが、これは製造が困難で高価である。レシピエントの免疫系に拒絶されない強力な同種T細胞を開発するためには、T細胞とナチュラルキラー（NK）細胞の両方の反応を無効にする必要があります。本研究では、活性化された宿主のT細胞とNK細胞の削除を仲介する受容体を設計し、同種T細胞の拒絶反応を防いだ。我々が開発した自己免疫防御受容体（ADR）は、活性化リンパ球によって一時的に発現が亢進する細胞表面受容体である4-1BBを選択的に認識します。ADRを発現したT細胞は、in vitroおよびin vivoで反応性のあるリンパ球を標的とすることで細胞の拒絶反応に抵抗する一方、安静時のリンパ球を抑制することができます。キメラ抗原受容体とADRを共発現した細胞はマウスで持続し、造血器癌と固形癌の同種T細胞療法の2つのマウスモデルにおいて、持続的な腫瘍根絶をもたらしました。このアプローチにより、拒絶反応に抵抗性のある「既製品」の同種T細胞製剤を作製し、免疫不全のレシピエントに長期的な治療効果をもたらすことが可能となった。
Engineered T cells are effective therapies against a range of malignancies, but current approaches rely on autologous T cells, which are difficult and expensive to manufacture. Efforts to develop potent allogeneic T cells that are not rejected by the recipient's immune system require abrogating both T- and natural killer (NK)-cell responses, which eliminate foreign cells through various mechanisms. In the present study, we engineered a receptor that mediates deletion of activated host T and NK cells, preventing rejection of allogeneic T cells. Our alloimmune defense receptor (ADR) selectively recognizes 4-1BB, a cell surface receptor temporarily upregulated by activated lymphocytes. ADR-expressing T cells resist cellular rejection by targeting alloreactive lymphocytes in vitro and in vivo, while sparing resting lymphocytes. Cells co-expressing chimeric antigen receptors and ADRs persisted in mice and produced sustained tumor eradication in two mouse models of allogeneic T-cell therapy of hematopoietic and solid cancers. This approach enables generation of rejection-resistant, 'off-the-shelf', allogeneic T-cell products to produce long-term therapeutic benefit in immunocompetent recipients.