自己ナノ乳化システムを用いた小児用抗てんかん薬スティリペントールの経口バイオアベイラビリティの改善。処方と薬物動態の研究

Using Self-Nanoemulsifying System to Improve Oral Bioavailability of a Pediatric Antiepileptic Agent Stiripentol: Formulation and Pharmacokinetics Studies.

• Qiuyang Dai
• Peiyan Zhang
• Yilan Jin
• Mi Tang
• Mengling Shen
• Shujun Xu
• Susu Huang
• Yong Chen

抄録

本研究では、難水溶性薬物スチリペントール（STP）の経口バイオアベイラビリティを向上させた自己ナノ乳化型ドラッグデリバリーシステム（SNEDDS）を開発することを目的とした。本研究では、STPの溶解度を用いて擬似的な斜交相図を構築し、最適な賦形剤を選択した後、中央複合設計法を用いてSNEDDSの適切な組成を検討した。最適化されたSNEDDSは、油分(オレイン酸エチル39.61%)、界面活性剤(クレモフォ®RH 40 43.18%)、共界面活性剤(1,2-プロパンジオール17.21%)、STP 50mg/mLから構成されていた。その結果、流体力学的サイズ、ゼータ電位、および多分散性指数(PDI)は、それぞれ45.52±1.99nm、-21.67±0.24mV、および0.076±0.011であることがわかった。最適化したSTP-SNEDDSは、加速安定性試験及び希釈安定性試験において良好な安定性を示した。また、酸性溶液中でのSTPの分解抑制にも有効であった。また、STP懸濁液と比較して、STP-SNEDDSはより速い溶解速度を示した。STP-SNEDDSは、STP懸濁液（それぞれ1894.09±1077.64μg/L、3556.93±2470.01hμg/L）に比べ、CおよびAUC（それぞれ4048.38±704.54μg/L、7754.58±1489.37hμg/L）の値が優れていた。STPの相対的な経口バイオアベイラビリティは218.01%であった。脳内バイオアベイラビリティー試験の結果、STP-SNEDDSは投与後0.5h及び1hにおいて、STP懸濁液に比べて有意に高いSTP濃度を示した。これらの結果から、SNEDDSをベースとしたSTPの経口製剤は、STPの治療効果を高めるために有用であることが示唆されました。

This study aimed to develop a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for poorly water-soluble drug stiripentol (STP) with enhanced oral bioavailability. Optimal excipients were selected by constructing pseudo-ternary phase diagrams using determined solubilities of STP, and then the proper composition of SNEDDS was investigated by employing a central composite design method. The optimized SNEDDS was composed of oil (ethyl oleate 39.61%), surfactant (Cremophor® RH 40 43.18%), co-surfactant (1,2-propanediol 17.21%), and STP of 50 mg/mL. The hydrodynamic size, zeta potential, and polydispersity index (PDI) were found to be 45.52 ± 1.99 nm, - 21.67 ± 0.24 mV, and 0.076 ± 0.011, respectively. The optimized STP-SNEDDS showed good stability in accelerated and dilution stability studies. It was also helpful to suppress STP degradation in acidic solution. Compared with STP suspension, STP-SNEDDS presented much faster dissolution rate. STP-SNEDDS successfully resulted in superior levels of C and AUC (4048.38 ± 704.54 μg/L and 7754.58 ± 1489.37 h μg/L, respectively) to STP suspension (1894.09 ± 1077.64 μg/L and 3556.93 ± 2470.01 h μg/L, respectively). The relative oral bioavailability of STP was 218.01%. The brain biodistribution studies showed that STP-SNEDDS presented significantly higher STP concentrations in the brain at 0.5 h and 1 h than that of STP suspension after administration. These findings indicated that a SNEDDS-based oral formulation of STP would be helpful for increasing its therapeutic potential.