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血小板活性化因子は、リゾホスファチジルコリン誘発性脱髄を、その受容体依存性および非依存性の効果を介して悪化させる
Platelet-Activating Factor Deteriorates Lysophosphatidylcholine-Induced Demyelination Via Its Receptor-Dependent and -Independent Effects.
PMID: 32661728 DOI: 10.1007/s12035-020-02003-3.
抄録
血小板活性化因子（PAF）は、多発性硬化症などの脱髄性疾患において炎症反応を亢進させることを示唆する証拠が蓄積されている。しかし，PAF受容体（PAFR）アンタゴニストは多発性硬化症に対して治療効果を示さず，その基礎的なメカニズムは未だ十分に理解されていない。本研究では、リソホスファチジルコリン（LPC、0.5mg/mL）投与後の小脳脱髄モデルに対するPAFRの効果を、野生型マウスとPAFR従来型ノックアウトマウス（PAFR-KO）を用いて検討した。LPCで18時間培養した小脳スライスに脱髄を誘導した。小脳スライスに作用する外因性PAF（1μM）のみでは脱髄は起こらなかったが、野生型およびPAFR-KOマウスではLPC誘導脱髄の重症度が増加した。LPCはPAF-AH、MBP、TNF-α、TGF-β1の発現を阻害したが、野生型ではIL-1βとIL-6の発現を促進した。外因性PAFは野生型とPAFR-KOマウスの両方でミクログリアの活性化を刺激した。その後の炎症性サイトカインTNFα、IL-1β、およびIL-6、ならびに抗炎症性サイトカインTGF-β1は、LPC処理の有無にかかわらず、多様な転写プロファイルを示した。PAFはTNF-αの発現を促進し、TGF-β1の発現を無差別に抑制したが、IL-1βとIL-6の転写は両スライスともに有意な影響を受けなかった。また、IL-1βとIL-6の合成は、PAFを用いないLPC誘導脱髄製剤では有意に増加したが、PAF処理した野生型スライスとノックアウトスライスでは重複していた。これらのデータは、PAFが炎症性サイトカインに対するPAFR依存性およびPAFR非依存性の効果の冗長な応答のために、おそらくLPC誘導性脱髄において有害な役割を果たすことができることを示唆している。
Accumulating evidence suggests that platelet-activating factor (PAF) increases the inflammatory response in demyelinating diseases such as multiple sclerosis. However, PAF receptor (PAFR) antagonists do not show therapeutic efficacy for MS, and its underlying mechanisms remain poorly understood. In the present study, we investigated the effects of PAF on an ex vivo demyelination cerebellar model following lysophosphatidylcholine (LPC, 0.5 mg/mL) application using wild-type and PAFR conventional knockout (PAFR-KO) mice. Demyelination was induced in cerebellar slices that were cultured with LPC for 18 h. Exogenous PAF (1 μM) acting on cerebellar slices alone did not cause demyelination but increased the severity of LPC-induced demyelination in both wild-type and PAFR-KO mice. LPC inhibited the expression of PAF-AH, MBP, TNF-α, and TGF-β1 but facilitated the expression of IL-1β and IL-6 in wild-type preparations. Of note, exogenous PAF stimulated microglial activation in both wild-type and PAFR-KO mice. The subsequent inflammatory cytokines TNFα, IL-1β, and IL-6 as well as the anti-inflammatory cytokine TGF-β1 demonstrated a diverse transcriptional profile with or without LPC treatment. PAF promoted TNF-α expression and suppressed TGF-β1 expression indiscriminately in wild-type and knockout slices; however, transcription of IL-1β and IL-6 was not significantly affected in both slices. The syntheses of IL-1β and IL-6 were significantly increased in LPC-induced demyelination preparations without PAF but showed a redundancy in PAF-treated wild-type and knockout slices. These data suggest that PAF can play a detrimental role in LPC-induced demyelination probably due to a redundant response of PAFR-dependent and PAFR-independent effects on inflammatory cytokines.