黄斑浮腫に対する光生体調節療法の前臨床および臨床研究

Preclinical and clinical studies of photobiomodulation therapy for macular oedema.

• Weiyong Shen
• Kelvin Yi Chong Teo
• John P M Wood
• Anagha Vaze
• Glyn Chidlow
• Jack Ao
• So-Ra Lee
• Michelle X Yam
• Elisa E Cornish
• Samantha Fraser-Bell
• Robert J Casson
• Mark C Gillies

抄録

AIMS/HYPOTHESIS:

糖尿病黄斑浮腫（DME）は、糖尿病を持つ人々の視覚障害の主要な原因です。血管内皮増殖因子阻害剤やコルチコステロイドの静脈内注射は、DMEを減少させることで視力低下を防ぐが、この注射は頻繁に、通常は何年も投与しなければならない。ここでは、中心部に発症したDMEの治療に対する670nm光生物学的調節法（PBM）の安全性と有効性についての実験室研究と臨床研究を報告する。

AIMS/HYPOTHESIS: Diabetic macular oedema (DME) is the leading cause of visual impairment in people with diabetes. Intravitreal injections of vascular endothelial growth factor inhibitors or corticosteroids prevent loss of vision by reducing DME, but the injections must be given frequently and usually for years. Here we report laboratory and clinical studies on the safety and efficacy of 670 nm photobiomodulation (PBM) for treatment of centre-involving DME.

方法:

発光ダイオード（LED）デバイスを介して送達された PBM の治療効果がトランスジェニックマウスで試験されましたが、このマウスではミュラー細胞の破壊が誘発され、光受容体の変性と網膜血管の漏出を引き起こしました。また、ヒトのDME治療のために、専用の670nm網膜レーザーを開発しました。レーザー照射したPBMのミトコンドリア機能の改善と酸化ストレスからの保護効果をラットの培養ミュラー細胞で調べ、その安全性を色素沈着ラット眼と非色素沈着ラット眼で調べました。その後、私たちは網膜レーザーを用いてPBMを実施し、中心部に発症したDME患者21人を対象とした非盲検、用量漸減の第IIa相臨床試験を実施しました。患者は、それぞれ6〜8人の患者の3つのシーケンシャルコホートについて、25、100または200mW/cmの設定で、1回の治療につき90秒間、5週間にわたって12回のPBMを受けた。患者はシドニー眼科病院の18歳以上で、中心黄斑厚(CMT)が300μm以上、視力が75-35Log minimum angle of resolution (logMAR)レター(Snellen視力20/30-20/200相当)の中心浸潤性DMEを有する患者を対象とした。本試験の目的は、レーザー照射型PBMの2ヵ月後と6ヵ月後の安全性と有効性を評価することであった。有効性の主要評価項目は2ヵ月後と6ヵ月後のCMTの変化であった。

METHODS: The therapeutic effect of PBM delivered via a light-emitting diode (LED) device was tested in transgenic mice in which induced Müller cell disruption led to photoreceptor degeneration and retinal vascular leakage. We also developed a purpose-built 670 nm retinal laser for PBM to treat DME in humans. The effect of laser-delivered PBM on improving mitochondrial function and protecting against oxidative stress was studied in cultured rat Müller cells and its safety was studied in pigmented and non-pigmented rat eyes. We then used the retinal laser to perform PBM in an open-label, dose-escalation Phase IIa clinical trial involving 21 patients with centre-involving DME. Patients received 12 sessions of PBM over 5 weeks for 90 s per treatment at a setting of 25, 100 or 200 mW/cm for the three sequential cohorts of 6-8 patients each. Patients were recruited from the Sydney Eye Hospital, over the age of 18 and had centre-involving DME with central macular thickness (CMT) of >300 μm with visual acuity of 75-35 Log minimum angle of resolution (logMAR) letters (Snellen visual acuity equivalent of 20/30-20/200). The objective of this trial was to assess the safety and efficacy of laser-delivered PBM at 2 and 6 months. The primary efficacy outcome was change in CMT at 2 and 6 months.

結果:

LED照射されたPBMは光受容体のミトコンドリア膜電位を高め、ミュラー細胞と光受容体を損傷から保護し、トランスジェニックマウスのミュラー細胞障害に起因する網膜血管漏出を減少させた。網膜レーザーを介して送達されたPBMはミトコンドリア機能を強化し、培養ミュラー細胞の酸化ストレスから保護した。レーザー照射したPBMは、100mW/cmの色素沈着ラットの目では網膜にダメージを与えませんでした。完成した臨床試験では、2ヶ月後のCMTが59±46μm（200mW/cmではp=0.03）と有意に減少することが確認されました。03（200mW/cmではp=0.03）、6ヶ月目には3つの設定すべてで有意な減少が見られた（25mW/cm：53±24μm、p=0.04、100mW/cm：129±51μm、p<0.01、200mW/cm：114±60μm、p<0.01）。レーザー照射されたPBMは、200mW/cmまでの設定で、ヒトでは有意な副作用はなく、良好な忍容性を示しました。

RESULTS: LED-delivered PBM enhanced photoreceptor mitochondrial membrane potential, protected Müller cells and photoreceptors from damage and reduced retinal vascular leakage resulting from induced Müller cell disruption in transgenic mice. PBM delivered via the retinal laser enhanced mitochondrial function and protected against oxidative stress in cultured Müller cells. Laser-delivered PBM did not damage the retina in pigmented rat eyes at 100 mW/cm. The completed clinical trial found a significant reduction in CMT at 2 months by 59 ± 46 μm (p = 0.03 at 200 mW/cm) and significant reduction at all three settings at 6 months (25 mW/cm: 53 ± 24 μm, p = 0.04; 100 mW/cm: 129 ± 51 μm, p < 0.01; 200 mW/cm: 114 ± 60 μm, p < 0.01). Laser-delivered PBM was well tolerated in humans at settings up to 200 mW/cm with no significant side effects.

結論／結論:

PBMは6ヵ月間でDMEの解剖学的改善をもたらし、安全で非侵襲的な治療法である可能性がある。無作為化臨床試験でのさらなる試験が必要である。

CONCLUSIONS/INTERPRETATION: PBM results in anatomical improvement of DME over 6 months and may represent a safe and non-invasive treatment. Further testing is warranted in randomised clinical trials.

トライアル登録:

ClinicalTrials.gov NCT02181400 グラフィカルアブストラクト。

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT02181400 Graphical abstract.