グルタチオンSトランスフェラーゼA1遺伝子多型（-69C>T、rs3957356）がシクロホスファミド静注薬の有効性および副作用に及ぼす影響：エジプトのループス腎炎患者を対象としたケースコントロール研究

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Clin. Rheumatol..2020 Jul;10.1007/s10067-020-05276-0. doi: 10.1007/s10067-020-05276-0.Epub 2020-07-13.

グルタチオンSトランスフェラーゼA1遺伝子多型（-69C>T、rs3957356）がシクロホスファミド静注薬の有効性および副作用に及ぼす影響：エジプトのループス腎炎患者を対象としたケースコントロール研究

Influence of glutathione S transferase A1 gene polymorphism (-69C > T, rs3957356) on intravenous cyclophosphamide efficacy and side effects: a case-control study in Egyptian patients with lupus nephritis.

Doaa H S Attia
Mervat Eissa
Lamees A Samy
Rasha A Khattab

PMID: 32661806 DOI: 10.1007/s10067-020-05276-0.

抄録

目的:

全身性エリテマトーデス（SLE）は、全身性自己免疫疾患です。シクロホスファミド（CYC）は、治療窓の狭い細胞障害性薬物であり、ループス腎炎（LN）治療に一般的に使用されています。しかし、患者の30～40％はCYC耐性を経験する。CYCの不活性化は、グルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）スーパーファミリーによって媒介される。GSTクラスA（GSTA）は最大の活性を有し、5つのアイソザイムを含む。薬物代謝に関与する遺伝子の多型は、薬物の薬物動態や有効性を変化させる可能性がある。CYC薬物動態やファーマコゲノミクスは、悪性腫瘍では広く研究されていますが、自己免疫性リウマチ性疾患ではデータが少ないのが現状です。薬物反応を予測することは、最高のベネフィット・リスク比を達成するのに役立つ。本症例対照研究の目的は、GSTA1多型（-69C>T, rs3957356）とLN患者におけるCYCの静脈内投与に対する反応率および副作用との関連を検討することであった。

OBJECTIVES: Systemic lupus erythematosus (SLE) is a systemic autoimmune disease. Cyclophosphamide (CYC) is a cytotoxic drug of a narrow therapeutic window that is commonly used in lupus nephritis (LN) treatment. However, 30-40% of patients experience CYC resistance. CYC inactivation is mediated by the glutathione S transferases (GSTs) superfamily: GST class A (GSTA) has the greatest activity and contains 5 isoenzymes. Polymorphisms of genes involved in the drug metabolism could alter the drug pharmacokinetics and effectiveness. CYC pharmacokinetics and pharmacogenomics are extensively studied in malignancies; however, scarce data are available about this issue in the autoimmune rheumatic diseases. Prediction of the drug response helps the achievement of the highest benefit-to-risk ratio. The aim of this case-control study was to address the association between GSTA1 polymorphism (-69C > T, rs3957356), and the rate of response to and side effects of intravenous CYC in LN patients.

方法:

本試験には94人の患者が参加し，耐性群と反応群に分けられた。遺伝子型解析は増幅後に制限断片長多型法を用いて行った。

METHODS: Ninety-four patients were included and divided into matched groups: resistant and responsive. Genotyping was performed using restriction fragment length polymorphism method after amplification.

結果:

TT遺伝子型とCYC耐性との間には有意な関連が認められた。劣性モデルでは、TT群で完全寛解を達成した患者はいなかった。CYCの副作用は、遺伝子型、劣性モデル、対立遺伝子分布下の多型でより一般的であった。患者の治療前後の特徴を比較したところ、TT遺伝子型の患者では有意な改善は見られなかった。

RESULTS: A significant association between the TT genotype, and CYC resistance and partial response was observed. Concerning the recessive model, none of the patients within the TT group achieved complete remission. CYC side effects were more common with the polymorphism under the genotype, recessive model, and allele distributions. When patients' pre- and post-treatment characteristics were compared, patients with the TT genotype did not show any significant improvement.

結論:

GSTA1 (-69C>T, rs3957356) TT遺伝子型を有するLN患者は、CYC無反応性および毒性の最も高いリスクを有する。Key-Point - GSTA1の野生遺伝子型を有するLN患者は、IV型CYCに対する完全な腎反応を達成する確率が最も高い。- ホモ接合型のGSTA1 (-69C>T, rs3957356) TT遺伝子型は、IV CYCに反応しないLNの最も高いリスクと関連している -ホモ接合型のGSTA1 (-69C>T, rs3957356) TT遺伝子型は、CYC関連の副作用の最も高いリスクと関連している。

CONCLUSION: LN patients with GSTA1 (-69C > T, rs3957356) TT genotype have the highest risk of CYC unresponsiveness and toxicity. Key-Points • LN patients with the wild genotype of GSTA1 have the greatest probability of achieving a complete renal response to IV CYC. • The homozygous GSTA1 (-69C > T, rs3957356) TT genotype is associated with the highest risk of LN unresponsiveness to IV CYC. • The homozygous GSTA1 (-69C > T, rs3957356) TT genotype is associated with the highest risk of CYC-related side effects.