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健康な閉経後女性を対象とした新規経口選択的エストロゲン受容体低下剤エラセストラントの薬物動態および薬力学的試験
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies of Elacestrant, A Novel Oral Selective Estrogen Receptor Degrader, in Healthy Post-Menopausal Women.
PMID: 32661909 DOI: 10.1007/s13318-020-00635-3.
抄録
背景と目的:
進行性エストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんは、現在、内分泌療法による治療が行われています。エラセストラントは、用量に関連した複雑なERアゴニスト/アンタゴニスト活性を有する新規の非ステロイド性選択的エストロゲン受容体分解剤であり、ER+乳がんの治療オプションとして開発が進められています。
BACKGROUND AND OBJECTIVES: Advanced estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer is currently treated with endocrine therapy. Elacestrant is a novel, nonsteroidal, selective estrogen receptor degrader with complex dose-related ER agonist/antagonist activity that is being developed as a treatment option for ER+ breast cancer.
方法:
エラセストラントの薬物動態および薬力学的プロファイル、安全性および最大許容用量を決定するために、健康な閉経後女性を対象とした2つのヒト初の第1相試験（試験001/試験004）が実施されました。
METHODS: Two first-in-human phase 1 studies of elacestrant in healthy postmenopausal women (Study 001/Study 004) were conducted to determine its pharmacokinetic and pharmacodynamic profile as well as its safety and maximum tolerated dose.
結果:
合計 140 例の閉経後対象者が少なくとも 1 回の試験薬の投与を受けた（エラストラント 114 例、プラセボ 26 例）。単回用量および多回用量評価の結果、1日1,000mgまでの用量は安全で忍容性が高く、最大忍容量には達しなかった。エラセストラントの経口投与では，絶対的なバイオアベイラビリティは10％であり，平均半減期は27～47時間で，5～6日後に定常状態に達した。1日7回投与後の子宮内ERの平均占有率は200mgで83％，500mgで92％であった。脳脊髄液中のエラクセストラント濃度と血漿中のエラクセストラント濃度の比の中央値は、0.126％（500mg投与時）と0.205％（200mg投与時）であった。有害事象のほとんどは上部消化管に関連していた。
RESULTS: In total, 140 postmenopausal subjects received at least one dose of study drug (114 received elacestrant and 26 received placebo). Single-ascending dose and multiple-ascending dose assessments showed that doses up to 1000 mg daily were safe and well tolerated, and the maximum tolerated dose was not reached. Oral administration of elacestrant had an absolute bioavailability of 10% and a mean half-life ranging from 27 to 47 h, reaching steady state after 5-6 days. Mean occupancy of the ER in the uterus after seven daily doses was 83% for 200 mg and 92% for 500 mg daily. The median ratio of elacestrant concentrations in the cerebral spinal fluid vs. plasma was 0.126% (500 mg dose) and 0.205% (200 mg dose). Most adverse events were related to the upper gastrointestinal tract.
結論:
これらのデータから、エラセストラントは、1日1回の投与をサポートする半減期を有する経口投与で良好なバイオアベイラビリティを有していることが示された。また、許容できる安全性プロファイルに加えて、ERの関与および血液脳関門を通過する能力も示された。
CONCLUSIONS: These data demonstrate that elacestrant has good bioavailability when administered orally with a half-life that supports once-daily administration. Engagement of the ER and some ability to cross the blood-brain barrier was demonstrated in addition to an acceptable safety profile.