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三趾親指多指症症候群の中国の大規模血統におけるLMBR1遺伝子の大規模重複
Large duplication in LMBR1 gene in a large Chinese pedigree with triphalangeal thumb polysyndactyly syndrome.
PMID: 32662247 DOI: 10.1002/ajmg.a.61757.
抄録
多指症やシンダクティリーは，通常，遺伝的疾患によって引き起こされる四肢関連先天性欠損症のデジタル異常である．本研究では，常染色体優性遺伝パターンを示す三趾親指多指症症候群（TPTPS）を有する中国の5世代血統が発見された．この血統の遺伝診断には、連鎖解析と全ゲノムシークエンシング（WGS）を用いた。ゲノムワイド一塩基多型（SNP）チップを用いてリンケージ解析を行い、2番染色体、6番染色体、7番染色体に有意なリンケージシグナルを持つ3つのゲノム領域を同定した。WGSは、LMBR1遺伝子のエクソン1～5に位置する7番染色体の尾部に、約180kbの長さの偏光活性調節配列（ZRS）を含む大きな重複領域によって引き起こされるコピー数変異（CNV）を発見しました。リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法により重複が確認された。この結果は、ZRSを含む大きな重複がTPTPSの原因であるという考えを支持するものであった。本研究では、WGSを用いた連鎖解析により、TPTPSの原因となる疾患遺伝子の同定に成功し、多指症の分子機構や遺伝子型-フェノタイプ相関の解明に役立つことが示された。
Polydactyly and syndactyly are digital abnormalities in limb-associated birth defects usually caused by genetic disorders. In this study, a five-generation Chinese pedigree was found with triphalangeal thumb polysyndactyly syndrome (TPTPS), showing an autosomal dominant pattern of inheritance. We utilized linkage analysis and whole genome sequencing (WGS) for the genetic diagnosis of this pedigree. Linkage analysis was performed using a genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) chip and three genomic regions were identified in chromosomes 2, 6, and 7 with significant linkage signals. WGS discovered a copy number variation (CNV) mutation caused by a large duplication region at the tail of chromosome 7 located in exons 1-5 of the LMBR1 gene, including the zone of polarizing activity regulatory sequence (ZRS), with a length of approximately 180 kb. A real-time polymerase chain reaction (PCR) assay confirmed the duplication. The findings of our study supported the notion that large duplications including the ZRS caused TPTPS. Our study showed that linkage analysis in combination with WGS could successfully identify the disease locus and causative mutation in TPTPS, which could help elucidate the molecular mechanisms and genotype-phenotype correlations in polydactyly.
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