虚血性急性腎障害マウスにおける近位尿細管および内皮遺伝子発現における性の多様性

Sex Diversity in Proximal Tubule and Endothelial Gene Expression in Mice with Ischemic Acute Kidney Injury.

• Jose Viñas
• Cristopher J Porter
• Adrianna Douvris
• Matthew Spence
• Alexey Gutsol
• Joseph Zimpelmann
• Karishma Tailor
• Pearl Campbell
• Kevin D Burns

抄録

雌性は急性腎障害（AKI）の発症を防御する。性ホルモンが保護に関与している可能性はあるが、遺伝子発現の差がどのような役割を果たしているかは不明である。我々は、腎虚血再灌流障害の有無にかかわらず、雄性マウスと雌性マウスを用いて遺伝子プロファイリングを行った。マウスは両側の腎ペディクルクランプ（30分）を行い、再灌流後24時間後に組織を採取した。近位尿細管および腎臓内皮細胞についてRNA-sequencingを行った。雌マウスは、血漿クレアチニンおよび好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン、組織学的スコア、好中球浸潤、およびアポトーシスの程度によって決定され、雄マウスに比べて虚血性傷害に対する抵抗性を有していた。シャムマウスは近位尿細管と内皮において性差があり、雄マウスは雌マウスに比べて虚血再灌流に伴う遺伝子異常が顕著であった。虚血後、雌マウスの近位尿細管は傷害関連遺伝子Lcn2、Havcr1、Krt18の増加が雄に比べて小さく、Sox9やKrt20のアップレギュレーションは認められなかった。接着分子およびサイトカイン/ケモカインの内皮アップレギュレーションは男性で発生したが、女性では発生しなかった。男性の虚血性近位尿細管では、腫瘍壊死因子とToll様受容体の経路に関連する遺伝子がアップレギュレーションされていたが、女性の虚血性近位尿細管では輸送に関連する経路に関連する遺伝子がアップレギュレーションされていた。これらのデータは、虚血性障害前後の男性と女性の近位尿細管および内皮における遺伝子発現の性差を強調しており、AKIに対する感受性の格差の原因となっている可能性がある。

Female sex protects against development of acute kidney injury (AKI). While sex hormones may be involved in protection, the role of differential gene expression is unknown. We conducted gene profiling in male and female mice with or without kidney ischemia-reperfusion injury. Mice underwent bilateral renal pedicle clamping (30 min), and tissues were collected 24 hours after reperfusion. RNA-sequencing was performed on proximal tubules and kidney endothelial cells. Female mice were resistant to ischemic injury compared to males, determined by plasma creatinine and neutrophil gelatinase-associated lipocalin, histologic scores, neutrophil infiltration, and extent of apoptosis. Sham mice had sex-specific gene disparities in proximal tubule and endothelium, and male mice showed profound gene dysregulation with ischemia-reperfusion compared to females. After ischemia proximal tubules from females exhibited smaller increases compared to males in injury-associated genes Lcn2, Havcr1, and Krt18, and no upregulation of Sox9 or Krt20. Endothelial upregulation of adhesion molecules and cytokines/chemokines occurred in males, but not females. Upregulated genes in male ischemic proximal tubules were linked to tumor necrosis factor and Toll-like receptor pathways, while female ischemic proximal tubules showed upregulated genes in pathways related to transport. The data highlight sex-specific gene expression differences in male and female proximal tubule and endothelium before and after ischemic injury that may underlie disparities in susceptibility to AKI.

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