ペルオキシレドキシンは、プロテインキナーゼAの酸化還元調節により、酵母の長寿とHO抵抗性を促進します

Peroxiredoxin promotes longevity and HO-resistance in yeast through redox-modulation of protein kinase A.

• Friederike Roger
• Cecilia Picazo
• Wolfgang Reiter
• Marouane Libiad
• Chikako Asami
• Sarah Hanzén
• Chunxia Gao
• Gilles Lagniel
• Niek Welkenhuysen
• Jean Labarre
• Thomas Nyström
• Morten Grotli
• Markus Hartl
• Michel B Toledano
• Mikael Molin

抄録

ペルオキシレドキシンはHO消去酵素であり、HOシグナル伝達やシャペロン機能も担っています。酵母では、主要な細胞質性ペルオキシレドキシンであるTsa1は、HOに対する抵抗性の促進とカロリー制限による寿命延長の両方に必要とされています。我々は、Tsa1がHOを消去するのではなく、プロテインキナーゼA（PKA）酵素のレベルで栄養シグナルであるRas-cAMP-PKA経路を抑制することで、これらの機能に影響を与えることをここで示した。Tsa1はHOによってPKA触媒サブユニットのシステインのスルフェニル化を刺激し、触媒サブユニットのかなりの割合が2つのシステイン残基でグルタチオン化されています。保存された Cys243 のレドックス修飾は、キナーゼ活性化ループの保存された Thr241 のリン酸化と酵素活性を阻害し、Thr241 のリン酸化を防止することで、Tsa1 欠損細胞の HO 感受性を克服することができる。この結果は、栄養シグナル伝達経路が、HOに対するペルオキシレドキシン依存性応答を含む複数の老化関連コンジットからの情報を統合するハブを構成している老化モデルを支持するものである。

Peroxiredoxins are HO scavenging enzymes that also carry HO signaling and chaperone functions. In yeast, the major cytosolic peroxiredoxin, Tsa1 is required for both promoting resistance to HO and extending lifespan upon caloric restriction. We show here that Tsa1 effects both these functions not by scavenging HO, but by repressing the nutrient signaling Ras-cAMP-PKA pathway at the level of the protein kinase A (PKA) enzyme. Tsa1 stimulates sulfenylation of cysteines in the PKA catalytic subunit by HO and a significant proportion of the catalytic subunits are glutathionylated on two cysteine residues. Redox modification of the conserved Cys243 inhibits the phosphorylation of a conserved Thr241 in the kinase activation loop and enzyme activity, and preventing Thr241 phosphorylation can overcome the HO sensitivity of Tsa1-deficient cells. Results support a model of aging where nutrient signaling pathways constitute hubs integrating information from multiple aging-related conduits, including a peroxiredoxin-dependent response to HO.

© 2020, Roger et al.