第二世代メリジアニン類縁体は、Mycobacterium smegmatis バイオフィルムの形成を阻害し、ポリミキシン耐性グラム陰性菌をコリスチンに感作する

Second Generation Meridianin Analogs Inhibit the Formation of Mycobacterium smegmatis Biofilms and Sensitize Polymyxin-Resistant Gram-Negative Bacteria to Colistin.

• Christian Corey Melander
• Michael J Zeiler
• Roberta J Melander

抄録

薬剤耐性菌は、世界中で急速に重要な問題となっています。この危機の要因の一つは、従来の抗生物質の効果に対する一部の感染症の再寛容性において、細菌のバイオフィルムが果たす役割である。バイオフィルム内の細菌は、抗生物質治療と宿主の免疫反応の両方に対して高い耐性を持っています。バイオフィルムは、結核を含む多くの慢性感染症に関与しており、細菌の貯蔵庫として機能し、感染症を根絶するためには困難な抗生物質のレジメンを必要とする。さらに、ポリミキシン・コリスチンなど、かつては最後の手段とされていた抗生物質が、グラム陰性菌の最前線の薬剤への耐性化が進んでいるため、使用頻度が高くなっていることも問題を複雑にしています。このような抗生物質の使用の増加は、必然的に耐性菌の頻度の増加をもたらします。バイオフィルムを阻害する薬剤や、既存の抗生物質に対する耐性を克服するためのアジュバントとして作用する薬剤は、将来の抗菌治療アプローチの重要な構成要素となる可能性がある。我々はこれまでに、メリジアニン天然物ファミリーの類似体がアジュバント活性と抗生物質膜活性を有することを実証してきた。本研究では、これまでの研究で得られたリード分子の構造変化を調べ、改善されたバイオフィルム阻害活性とコリスチンとの相乗効果を示す化合物を同定した。

Drug resistant bacteria are rapidly becoming a significant problem across the globe. One element that factors into this crisis is the role played by bacterial biofilms in the recalcitrance of some infections to the effects of conventional antibiotics. Bacteria within a biofilm are highly tolerant of both antibiotic treatment and host immune responses. Biofilms are implicated in many chronic infections, including tuberculosis in which they can act as bacterial reservoirs, requiring an arduous antibiotic regimen to eradicate the infection. A separate, compounding problem is that antibiotics once seen as last resort drugs, such as the polymyxin colistin, are now seeing more frequent usage as resistance to front-line drugs in Gram-negative bacteria becomes more prevalent. The increased use of such antibiotics inevitably leads to increased frequency of resistance. Drugs that inhibit biofilms and/or act as adjuvants to overcome resistance to existing antibiotics will potentially be an important component of future anti-bacterial treatment approaches. We have previously demonstrated that analogs of the meridianin natural product family possess adjuvant and antibiofilm activities. In this study, we explore the structural variation of the lead molecule from previous studies, and identify compounds showing both improved biofilm inhibition potency and synergy with colistin.

© 2020 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.