制御された薬物送達のための温度感受性生体適合性構造としての磁気的に活性なpNIPAMナノシステム

Magnetically active pNIPAM nanosystems as temperature-sensitive biocompatible structures for controlled drug delivery.

• Beatriz Garcia-Pinel
• Alicia Ortega-Rodríguez
• Cristina Porras-Alcalá
• Laura Cabeza
• Rafael Contreras-Cáceres
• Raul Ortiz
• Amelia Díaz
• Ana Moscoso
• Francisco Sarabia
• José Prados
• Juan M López-Romero
• Consolación Melguizo

抄録

ここでは、5-フルオロウラシル(5FU)とオキサリプラチン(OXA)の制御された放出のために、磁気応答性を有する温度感受性ハイブリッドポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)（pNIPAM）ナノシステムを合成し、研究している。最初に、共沈法により磁性ナノ粒子(@FeO)を合成し、コモノマーとしてアクリル酸(AA),3-ブテン酸(3BA),アリルアミン(AL)で官能基化した後、熱応答性ポリマー(@FeO)を合成した。この熱応答性ポリマーは、モノマーとしてN-イソプロピルアクリルアミド(NIPAM)、架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド(BIS)、開始剤として2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオンアミデン) (V50)を用いたフリーラジカル重合により成長した。透過型電子顕微鏡(TEM)を用いて粒子の形態を評価し、動的光散乱(DLS)とZポテンシャル(ZP)測定により粒子径と表面電荷を評価した。これらの磁気的に活性なpNIPAM@ナノ製剤を5-フルオロウラシル(5FU)とオキサリプラチン(OXA)を担持し、担持効率、薬物含有量、放出量、およびT-84結腸癌細胞に対する細胞毒性を測定した。その結果、ヒト血液細胞や培養細胞を用いたpNIPAMナノフォーミュレーションは高い生体適合性を示した。興味深いことに、pNIPAM@FeO-3BA + 5FUナノフォーミュレーションは、T-84細胞の増殖を有意に減少させる（57％の相対的な増殖阻害）。実際、pNIPAM-co-AL@FeO-AAナノシステムは、外部磁場の存在下で懸濁液中のHCT15細胞のわずかな遊走を生じる。したがって、得られたハイブリッドナノ粒子は、大腸癌治療の改善における5FUおよびOXAの送達のための有望な生体適合性ナノプラットフォームとして適用することができる。

Here, temperature-sensitive hybrid poly(N-isopropylacrylamide) (pNIPAM) nanosystems with magnetic response are synthesised and investigated for controlled release of 5-fluorouracil (5FU) and oxaliplatin (OXA). Initially, magnetic nanoparticles (@FeO) are synthesised by co-precipitation approach and functionalised with acrylic acid (AA), 3-butenoic acid (3BA) or allylamine (AL) as comonomers. The thermo-responsive polymer is grown by free radical polymerisation using N-isopropylacrylamide (NIPAM) as monomer, N,N'-methylenbisacrylamide (BIS) as cross-linker, and 2,2'-azobis(2-methylpropionamidene) (V50) as initiator. We evaluate particle morphology by transmission electron microscopy (TEM) and particle size and surface charge by dynamic light scattering (DLS) and Z-potential (ZP) measurements. These magnetically active pNIPAM@ nanoformulations are loaded with 5-fluorouracil (5FU) and oxaliplatin (OXA) to determine loading efficiency, drug content and release as well as the cytotoxicity against T-84 colon cancer cells. Our results show high biocompatibility of pNIPAM nanoformulations using human blood cells and cultured cells. Interestingly, the pNIPAM@FeO-3BA + 5FU nanoformulation significantly reduces the growth of T-84 cells (57% relative inhibition of proliferation). Indeed, pNIPAM-co-AL@FeO-AA nanosystems produce a slight migration of HCT15 cells in suspension in the presence of an external magnetic field. Therefore, the obtained hybrid nanoparticles can be applied as a promising biocompatible nanoplatform for the delivery of 5FU and OXA in the improvement of colon cancer treatments.