2型糖尿病。1つの疾患、多くの経路

Type 2 Diabetes: One Disease, Many Pathways.

• Joon Ha
• Arthur Sherman

抄録

糖尿病は慢性の進行性疾患であり、縦断的なデータと分析が必要である。我々は、正常な耐糖能から2型糖尿病（T2D）への進行中の任意の時点での個人の代謝状態を表現することができる縦断的な数学モデルを紹介します。モデルのアプリケーションとして、我々は、2つの極端な選択肢、最初に障害された空腹時グルコース（IFG）を通過するもの、および最初に障害された耐糖能（IGT）を通過するものに焦点を当てて、典型的に続いて経路の多様性を説明します。この2つの経路は、それぞれ肝性グルコース産生と末梢性グルコース取り込みの異なる代謝異常に由来することが広く認識されている。我々はこのことを確認したが、それ以上に、IFGとIGTは、高い肝インスリン抵抗性と低い末梢インスリン抵抗性から低い肝抵抗性と高い末梢インスリン抵抗性に至るまでの連続体上に存在することを示している。我々は、IFGは一般的にIGTを発症し、IGTは一般的にT2Dに至る過程でIFGを発症することを示し、先天的欠陥と後天的欠陥の違いを強調し、患者を早期に評価して基礎となる一次障害を決定し、適切な治療目標を設定する必要があることを示している。また、他のメカニズムについても検討し、IFGはインスリン分泌障害に起因する可能性があること、非インスリン依存性のグルコース取り込みもこれらの経路を媒介したり、相互作用する可能性があること、インクレチンシグナルの障害がT2Dの進行を加速させる可能性があることを示している。我々は、高インスリン血症がインスリン抵抗性の原因となるかどうかを、それに対する反応であることに加えて検討し、それがマイナーな影響であることを示唆している。

Diabetes is a chronic, progressive disease that calls for longitudinal data and analysis. We introduce a longitudinal mathematical model that is capable of representing the metabolic state of an individual at any point in time during their progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes (T2D) over a period of years. As an application of the model, we account for the diversity of pathways typically followed, focusing on two extreme alternatives, one that goes through impaired fasting glucose (IFG) first, and one that goes through impaired glucose tolerance (IGT) first. These two pathways are widely recognized to stem from distinct metabolic abnormalities in hepatic glucose production and peripheral glucose uptake, respectively. We confirm this but go beyond to show that IFG and IGT lie on a continuum ranging from high hepatic insulin resistance and low peripheral insulin resistance to low hepatic resistance and high peripheral resistance. We show that IFG generally incurs IGT, and IGT generally incurs IFG on the way to T2D, highlighting the difference between innate and acquired defects and the need to assess patients early to determine their underlying primary impairment and appropriately target therapy. We also consider other mechanisms, showing that IFG can result from impaired insulin secretion, that non-insulin dependent glucose uptake can also mediate or interact with these pathways, and that impaired incretin signaling can accelerate T2D progression. We consider whether hyperinsulinemia can cause insulin resistance in addition to being a response to it and suggest that this is a minor effect.