S1PR4アブレーションは、CD8+ T細胞の増殖を介して腫瘍の増殖を抑制し、化学療法を改善する

S1PR4 ablation reduces tumor growth and improves chemotherapy via CD8+ T cell expansion.

• Catherine Olesch
• Evelyn Sirait-Fischer
• Matthias Berkefeld
• Annika F Fink
• Rosa Martha Susen
• Birgit Ritter
• Birgitta E Michels
• Dieter Steinhilber
• Florian R Greten
• Rajkumar Savai
• Kazuhiko Takeda
• Bernhard Brüne
• Andreas Weigert

抄録

腫瘍免疫抑制は、がん治療を成功させるための制限因子である。5つの異なるGタンパク質共役型受容体（S1PR1-5）を介してシグナル伝達する脂質スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）は、発がんの重要な調節因子として浮上した。しかし、S1Pを腫瘍に標的とすることの有用性は、免疫細胞の輸送に影響を与えることによって妨げられている。ここでは、免疫細胞の輸送にマイナーな役割を果たす免疫細胞特異的受容体S1PR4をアブレーションすることで、CD8+ T細胞の増加により、乳腺癌および大腸炎関連大腸癌のマウスモデルにおいて、腫瘍の発生が遅延し、治療の成功が改善されたことを報告している。トランスクリプトーム解析の結果、S1PR4はPik3ap1とLta4hの発現を介して、CD8+ T細胞の増殖と生存に細胞内的な影響を与えていることが明らかになった。その結果、S1PR4はPik3AP1の発現を介してCD8+ T細胞の増殖と生存に影響を与えていることが明らかになった。これらのデータは、S1PR4を介してCD8+ T細胞の増殖を抑制することで、S1Pがこれまで知られていなかった腫瘍促進の役割を果たしていることを示している。

Tumor immunosuppression is a limiting factor for successful cancer therapy. The lipid Sphingosine-1-phosphate (S1P), which signals through five distinct G-protein-coupled receptors (S1PR1-5), emerged as an important regulator of carcinogenesis. However, the utility of targeting S1P in tumors is hindered by its impact on immune cell trafficking. Here we report that ablation of the immune cell-specific receptor S1PR4, which plays a minor role in immune cell trafficking, delayed tumor development and improved therapy success in murine models of mammary and colitis-associated colorectal cancer due to an increased CD8+ T cell abundance. Transcriptome analysis revealed that S1PR4 affected proliferation and survival of CD8+ T cells in a cell-intrinsic manner via the expression of Pik3ap1 and Lta4h. Accordingly, PIK3AP1 expression was connected to increased CD8+ T cell proliferation and clinical parameters in human breast and colon cancer. Our data indicate a so far unappreciated tumor-promoting role of S1P by restricting CD8+ T cell expansion via S1PR4.