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TET 抑制と DNMT 活性の増加は、相乗的に DNA メチル化異常を誘発します
TET repression and increased DNMT activity synergistically induce aberrant DNA methylation.
PMID: 32663196 DOI: 10.1172/JCI124070.
抄録
慢性炎症は、癌、神経変性疾患、代謝障害など、ヒトの様々な疾患に深く関与しています。エピジェネティックな変化、特にDNAメチル化異常の誘発は主要なメカニズムの一つであるが、どのようにして誘発されるのかは不明である。ここで我々は、炎症を起こしたマウスおよびヒト組織において、メチル化消去因子である TET 遺伝子の発現がダウンレギュレーションされ、これは、IL-1b や TNF-a の下流である NF-kB シグナルの活性化に起因する可能性が高い、MIR20A、MIR26B、MIR29C などの TET ターゲティング miRNA のアップレギュレーションによって引き起こされることを発見した。しかし、TET のノックダウンは軽度の異常なメチル化しか誘導しませんでした。NOS2によって産生される一酸化窒素(NO)は、DNMT、メチル化ライターの酵素活性を高め、NO曝露は最小限の異常なメチル化を誘導した。対照的に、TET のノックダウンと NO 曝露の組み合わせは、どちらか一方だけではメチル化されないゲノム領域を含む異常なメチル化を相乗的に誘導した。この結果から、NF-kB 活性化による TET 抑制と NO 産生による DNMT 活性化の悪循環が、ヒト組織の異常メチル化誘導に関与していることが示されました。
Chronic inflammation is deeply involved in various human disorders, such as cancer, neurodegenerative disorders, and metabolic disorders. Induction of epigenetic alterations, especially aberrant DNA methylation, is one of the major mechanisms, but how it is induced is still unclear. Here, we found that expression of TET genes, methylation erasers, was down-regulated in inflamed mouse and human tissues, and that this was caused by up-regulation of TET-targeting miRNAs, such as MIR20A, MIR26B, and MIR29C, likely due to activation of NF-kB signaling, downstream of IL-1b and TNF-a. However, TET knockdown induced only mild aberrant methylation. Nitric oxide (NO), produced by NOS2, enhanced enzymatic activity of DNMTs, methylation writers, and NO exposure induced minimal aberrant methylation. In contrast, a combination of TET knockdown and NO exposure synergistically induced aberrant methylation, involving genomic regions not methylated by either alone. The results showed that a vicious combination of TET repression, due to NF-kB activation, and DNMT activation, due to NO production, is responsible for aberrant methylation induction in human tissues.