2007年から2016年までのメラノーマ脳転移患者における放射線治療と全身治療のイノベーションと臨床成績の関連性

Association of Innovations in Radiotherapy and Systemic Treatments With Clinical Outcomes in Patients With Melanoma Brain Metastasis From 2007 to 2016.

• Harry C Brastianos
• Paul Nguyen
• Arjun Sahgal
• Elizabeth A Eisenhauer
• Tara Baetz
• Timothy P Hanna

抄録

重要性:

メラノーマ脳転移に対する治療は、新しい放射線治療技術、標的治療薬、免疫療法の出現により、2007年から2016年の間に変化した。臨床転帰の経時的変化は、大規模な集団ベースの研究では系統的に調査されていない。

Importance: Treatments for melanoma brain metastasis changed between 2007 and 2016 with the advent of new radiotherapy techniques, targeted therapeutic agents, and immunotherapy. Changes in clinical outcomes over time have not been systematically investigated in large population-based studies.

目的:

メラノーマ脳転移患者における放射線治療技術および全身療法の革新と臨床転帰との関連を調査する。

Objective: To investigate the association of innovations in radiotherapy techniques and systemic therapies with clinical outcomes among patients with melanoma brain metastasis.

デザイン、設定、参加者:

この集団ベースのコホート研究は、2007年1月1日から2016年6月30日までの間にカナダのオンタリオ州でメラノーマ脳転移の治療のために放射線治療および/または手術を受けた全患者を対象とした。脳の治療パターンと臨床転帰を期間別（2007-2009年、2010-2012年、2013-2016年）に記載した。手術、放射線治療、薬物に関するデータを得るために州の行政記録を使用した。フォローアップデータは2016年8月31日に打ち切りとした。カプランマイヤー分析と多変量コックス回帰分析を行った。データは2017年11月8日から2020年5月13日までの間に解析した。

Design, Setting and Participants: This population-based cohort study included all patients who received radiotherapy and/or surgery for the treatment of melanoma brain metastasis in Ontario, Canada, between January 1, 2007, and June 30, 2016. Brain treatment patterns and clinical outcomes were described by period (2007-2009, 2010-2012, and 2013-2016). Provincial administrative records were used to obtain data on surgery, radiotherapy, and drugs. Follow-up data were censored on August 31, 2016. A Kaplan-Meier analysis and multivariable Cox regression analyses were performed. Data were analyzed between November 8, 2017 and May 13, 2020.

主なアウトカムと尺度:

全生存期間、全脳放射線治療なしの生存期間、その後の脳治療までの期間。

Main Outcomes and Measures: Overall survival, whole-brain radiotherapy-free survival, and time to subsequent brain treatment.

結果:

2007年1月1日から2016年6月30日までの間にオンタリオ州で治療を受けたメラノーマ脳転移患者1096人（平均[SD]年齢61.7[14.0]歳、男性751人[68.5％]）。そのうち、2007年から2009年（第1期）に治療を受けた患者は326人、2010年から2012年（第2期）に治療を受けた患者は310人、2013年から2016年（第3期）に治療を受けた患者は460人であった。患者の年齢、その他の社会統計学的特徴、および疾患因子は両期間で同程度であった。全脳放射線治療は、第1期では246人の患者（75.5％；95％CI、70.8％～80.1％）で最初に使用された局所脳指向治療であったが、第3期では239人の患者（52.0％；95％CI、47.4％～56.5％）に減少した。最初の治療としての脳部分放射線治療の使用は、第1期の11例（3.4％；95％CI、1.4％-5.3％）から第3期の98例（21.3％；95％CI、17.6％-25.0％）に増加した。メラノーマ脳転移に対する初回治療後、BRAFおよびMEK阻害薬と免疫療法の使用は、第1期の6例未満（1.8％未満；95％CI、0.4％未満～3.3％未満）から第3期の188例（40.9％；95％CI、36.4％～45.4％）に増加した。全生存期間は第3期で第1期（1年生存率、21.8％［95％CI、17.9％～25.9％］、2年生存率13.8％［95％CI、10.4％～17.8％］；Wilcoxon P=.001）と比較して、第1期（1年生存率、12.3％［95％CI、9.0％～16.1％］、2年生存率6.4％［95％CI、4.1％～9.5％］）の方が高く、修正ハザード比（aHR）は0.65（95％CI、0.56～0.77）であった。この所見は、期間間の画像診断実施のばらつきを考慮しても変化はなかった。第1期と第3期の間に、全脳放射線治療の使用は減少し（aHR、0.32；95％CI、0.22-0.46）、複数の脳指向治療の使用は増加した（aHR、2.16；95％CI、1.48-3.14）。

Results: A total of 1096 patients (mean [SD] age, 61.7 [14.0] years; 751 men [68.5%]) with melanoma brain metastasis received treatment in Ontario between January 1, 2007, and June 30, 2016. Of those, 326 patients received treatment from 2007 to 2009 (period 1), 310 patients received treatment from 2010 to 2012 (period 2), and 460 patients received treatment from 2013 to 2016 (period 3). Patient age, other sociodemographic characteristics, and disease factors were similar between periods. Whole-brain radiotherapy was the first local brain-directed treatment used in 246 patients (75.5%; 95% CI, 70.8%-80.1%) in period 1, decreasing to 239 patients (52.0%; 95% CI, 47.4%-56.5%) in period 3. The use of partial-brain radiotherapy techniques as the first treatment increased from 11 patients (3.4%; 95% CI, 1.4%-5.3%) in period 1 to 98 patients (21.3%; 95% CI, 17.6%-25.0%) in period 3. After the first treatment for melanoma brain metastasis, the use of BRAF and MEK inhibitors and immunotherapy increased from less than 6 patients (<1.8%; 95% CI, <0.4% to <3.3%) in period 1 to 188 patients (40.9%; 95% CI, 36.4%-45.4%) in period 3. Overall survival was greater in period 3 (1-year survival, 21.8% [95% CI, 17.9%-25.9%] and 2-year survival, 13.8% [95% CI, 10.4%-17.8%]; Wilcoxon P = .001) compared with period 1 (1-year survival, 12.3% [95% CI, 9.0%-16.1%] and 2-year survival, 6.4% [95% CI, 4.1%-9.5%]), with an adjusted hazard ratio (aHR) of 0.65 (95% CI, 0.56-0.77). The findings were unchanged after accounting for the variation in imaging practice between periods. Between period 1 and period 3, the use of whole-brain radiotherapy decreased (aHR, 0.32; 95% CI, 0.22-0.46), and the use of multiple brain-directed treatments increased (aHR, 2.16; 95% CI, 1.48-3.14).

結論と関連性:

これらの知見は、全身療法と放射線治療の革新が、集団全体の日常診療においても、メラノーマ脳転移患者の臨床転帰の改善と関連していることを示唆している。全生存期間は時間の経過とともに改善し、全脳放射線療法の使用は減少した。しかし、最後の期間（2013年～2016年）に検討したところ、多くの患者が全脳放射線治療を継続して受けていた。

Conclusions and Relevance: These findings suggest that innovations in systemic therapy and radiotherapy are associated with improvements in clinical outcomes among patients with melanoma brain metastasis, even in population-wide routine practice. Overall survival improved over time, and the use of whole-brain radiotherapy decreased. However, many patients continued to receive whole-brain radiotherapy in the last period (2013-2016) examined.