ホスホジエステラーゼ5A1とアバナフィルの複合体の構造から、イソフォーム選択性の分子基盤とハロゲン結合によるα-ヘリックス骨格酸素の標的化の指針を明らかにした

Structure of Human Phosphodiesterase 5A1 Complexed with Avanafil Reveals Molecular Basis of Isoform Selectivity and Guide-lines for Targeting α-Helix Backbone Oxygen by Halogen Bonding.

• Chao-Ming Hsieh
• Chun-Yi Chen
• Ji-Wang Chern
• Nei-Li Chan

抄録

ホスホジエステラーゼ5A1(PDE5)は、心血管疾患や勃起不全の治療のための重要なターゲットである。ここでは、PDE5と唯一の第二世代医薬品であるアバナフィルとの複合体の結晶構造を報告する。蛋白質と薬物の相互作用を解析した結果、アバナフィルの優れたアイソフォーム選択性の構造的基盤が明らかになった。さらに、アバナフィルと隣接するαヘリックスのバックボーンカルボニル酸素との間にハロゲン結合が観察され、その阻害能に寄与していることから、構造に基づいたドラッグデザインにおけるαヘリックスバックボーンの活用の可能性が示された。

Phosphodiesterase 5A1 (PDE5) is a key target for treating cardiovas-cular diseases and erectile dysfunction. Here, we report the crystal structure of PDE5 complexed with the sole second generation drug avanafil. Analysis of protein-drug interactions revealed structural basis of avanafil's superior isoform selectivity. Moreover, a halogen bonding was observed between avanafil and a backbone carbonyl oxygen of an adjacent α-helix, whose contribution to inhibitory potency illustrates the feasibility of exploiting α-helix backbone in structure-based drug design.