PR1P は VEGF を安定化し、そのシグナル伝達をアップレギュレートすることで、エラスターゼ誘発マウス肺気腫を抑制する

PR1P Stabilizes VEGF and Upregulates its Signaling to Reduce Elastase Induced Murine Emphysema.

• Avner Adini
• Hao Wu
• Duy T Dao
• Victoria H Ko
• Lumeng J Yu
• Amy Pan
• Mark Puder
• Selome Z Mitiku
• Ratnakar Potla
• Hong Chen
• James M Rice
• Benjamin D Matthews

抄録

肺気腫は、進行性で致死的な肺疾患で、肺胞の菲薄化、肥大化、破壊によりガス交換が障害されることが特徴です。疾患の進行は、肺における血管内皮成長因子（VEGF）シグナルの調節障害と肺細胞のアポトーシスの増加に一部起因しています。ここで我々は、我々が設計した新規の短いペプチドであるPR1P（VEGFの内皮細胞への結合を増加させる）が、肺気腫のin-vitroおよびin-vivoモデルでの転帰を改善するために使用できるかどうかを尋ねた。我々は、コンピューターシミュレーション、インビトロおよびインビボ研究を用いて、PR1PがVEGFと結合し、そのタンパク質分解を防ぐことで、内因性VEGF Receptor-2シグナルをアップレギュレートすることを示した。そうすることで、PR1Pは、マウスのインビトロおよびインビボでのタバコの煙エキスおよびLPSによる肺細胞のアポトーシスを含む毒素誘発肺細胞のアポトーシスを緩和しました。驚くべきことに、PR1Pを吸入すると、30分以内にマウス肺のVEGFレベルが有意に上昇し、24時間後には対照の2倍以上の値を維持した。最後に、PR1Pの吸入は、4日間および21日間のエラスターゼ誘発マウス肺気腫モデルにおいて、急性肺損傷を減少させた。以上の結果から、PR1Pは肺気腫やVEGFシグナル伝達異常を特徴とする他の肺疾患の治療のための新規治療薬としての可能性があることが明らかになった。

Emphysema is a progressive and fatal lung disease with no cure that is characterized by thinning, enlargement and destruction of alveoli leading to impaired gas exchange. Disease progression is due in part to dysregulation of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) signaling in the lungs and increased lung cell apoptosis. Here we asked whether PR1P, a novel short peptide we designed that increases VEGF binding to endothelial cells, could be used to improve outcome in in-vitro and in-vivo models of emphysema. We used computer simulation and in-vitro and in-vivo studies to show that PR1P upregulated endogenous VEGF Receptor-2 signaling by binding VEGF and preventing its proteolytic degradation. In so doing, PR1P mitigated toxin induced lung cell apoptosis, including from cigarette smoke extract in-vitro and from LPS in-vivo in mice. Remarkably, inhaled PR1P led to significantly increased VEGF levels in murine lungs within 30 minutes that remained greater than two-fold above control 24h later. Finally, inhaled PR1P reduced acute lung injury in 4- and 21-day elastase induced murine emphysema models. Taken together, these results highlight the potential of PR1P as a novel therapeutic agent for the treatment of emphysema or other lung diseases characterized by VEGF signaling dysregulation.