抗腫瘍活性を有する新規なヘビ毒由来組換えジスインテグリンの前臨床研究A review

Preclinical studies of a novel snake venom-derived recombinant disintegrin with antitumor activity: A review.

• Axel H Schönthal
• Stephen D Swenson
• Thomas C Chen
• Francis S Markland

抄録

蛇毒は多くの生理活性分子の複雑な混合物で構成されている。その中には、酵素活性を持たないが、インテグリンに高い結合親和性を持つペプチドであるジシンテグリンが含まれている。インテグリンを介した細胞接着は、細胞の遊走と拡散、および細胞増殖に関与するシグナル伝達経路にとって重要である。腫瘍の発生過程では、インテグリンは、がん細胞の増殖、血管新生、転移をサポートすることで重要な役割を果たしています。蛇毒のジシンテグリンがインテグリンの機能を阻害することがわかったことで、がん治療の可能性を探るための多くの研究が行われてきた。数十種類もの異なるジインテグリンが単離されているが、そのどれもが癌患者での臨床評価を受けていない。その中でも、最もよく知られており、臨床試験前に最も進んでいるのがビクロスタチン（vicrostatin、VCN）である。細菌由来のVCNは、複数の腫瘍関連インテグリンを標的とすることが示され、in vitroおよびin vivoモデルにおいて、顕著な毒性がない中で強力な抗腫瘍効果および抗血管新生効果を達成した。本レビューでは、潜在的な抗がん剤としての蛇毒ジシンテグリンの分野を紹介し、VCNのトランスレーショナルな開発とがん治療の可能性を例として説明する。

Snake venoms consist of a complex mixture of many bioactive molecules. Among them are disintegrins, which are peptides without enzymatic activity, but with high binding affinity for integrins, transmembrane receptors that function to connect cells with components of the extracellular matrix. Integrin-mediated cell attachment is critical for cell migration and dissemination, as well as for signal transduction pathways involved in cell growth. During tumor development, integrins play key roles by supporting cancer cell proliferation, angiogenesis, and metastasis. The recognition that snake venom disintegrins can block integrin functions has spawned a number of studies to explore their cancer therapeutic potential. While dozens of different disintegrins have been isolated, none of them as yet has undergone clinical evaluation in cancer patients. Among the best-characterized and preclinically most advanced disintegrins is vicrostatin (VCN), a recombinant disintegrin that was rationally designed by fusing 62 N-terminal amino acids derived from the disintegrin contortrostatin with 6 C-terminal amino acids from echistatin, the disintegrins from another snake species. Bacterially produced VCN was shown to target multiple tumor-associated integrins, achieving potent anti-tumor and anti-angiogenic effects in in vitro and in vivo models in the absence of noticeable toxicity. This review will introduce the field of snake venom disintegrins as potential anticancer agents and illustrate the translational development and cancer-therapeutic potential of VCN as an example.

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