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変化したアリール炭化水素受容体のシグナル伝達は自己免疫性肝炎における制御細胞およびエフェクター細胞の免疫に影響を与える
Altered aryl-hydrocarbon-receptor signalling affects regulatory and effector cell immunity in autoimmune hepatitis.
PMID: 32663496 DOI: 10.1016/j.jhep.2020.06.044.
抄録
自己免疫性肝炎（AIH）では、TregとTh17細胞の間の不均衡は、ATPを加水分解して免疫抑制作用のあるアデノシンを最終的に生成するエクト酵素であるCD39の低レベルと関連しています。CD39のアップレギュレーションは、T細胞免疫を調節するために毒素応答を媒介するアリール-炭化水素受容体（AHR）の活性化に起因します。外因性または内因性のリガンドに結合すると、AHRは、アリール-炭化水素受容体-核輸送体（ARNT）またはエストロゲン受容体-α（Erα）のような他の「非カノニカル」結合因子と二量体化し、遺伝子の転写を調節する。AHR/ARNT複合体は、低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）とアリール炭化水素受容体リプレッサー（AHRR）によって制御されている。本研究では、AHRシグナルの変化が、AIH TregやTh17細胞におけるCD39の発現と機能の低下の原因となっているかどうかを調べ、その結果、調節・エフェクター細胞のアンバランスに寄与していることを明らかにした。
BACKGROUND & AIMS: In autoimmune hepatitis (AIH) imbalance between Treg and Th17-cells has been linked to low levels of CD39, an ectoenzyme that hydrolyses ATP ultimately generating immunosuppressive adenosine. Upregulation of CD39 results from activation of aryl-hydrocarbon-receptor (AHR), which mediates toxin responses to modulate T-cell immunity. Upon binding to exogenous or endogenous ligands, AHR dimerizes with the aryl-hydrocarbon-receptor-nuclear-translocator (ARNT) or other 'non-canonical' binding factors like oestrogen-receptor-α (Erα) to modulate gene transcription. The AHR/ARNT complex is in turn regulated by hypoxia-inducible-factor-1α (HIF-1α) and the aryl-hydrocarbon receptor-repressor (AHRR). In this study we investigated whether altered AHR signalling underlies defective CD39 expression and function in AIH Treg and Th17-cells, therefore contributing to regulatory/effector cell imbalance.
方法:
自己免疫性肝炎患者49名と健常者21名（HS）の末梢血から採取したTreg細胞とTh17細胞を用いて、AHRの内因性および外因性リガンドに対する反応性を調べた。
METHODS: Treg and Th17-cells, obtained from the peripheral blood of 49 AIH patients and 21 healthy subjects (HS), were tested for response to AHR endogenous and exogenous ligands.
結果:
HS と比較した場合、AIH の Treg および Th17 細胞は AHR 活性化に対する反応に障害が見られ、CD39 のアップレギュレーションの障害、エクト酵素活性の遅延増加、および Treg の抑制機能の障害に反映されています。これらの障害は、少なくとも部分的には、TregにおけるAHRRおよびErαのレベルの上昇とTh17細胞におけるHIF-1αの高さに起因しており、分子遮断を行うと元に戻った。重要なことは、AIH Tregでは、AHRの結合親和性はARNTよりもErαの方が高かったことである。
RESULTS: When compared to HS, AIH Treg and Th17-cells displayed impaired response to AHR activation, as reflected by impaired upregulation of CD39, delayed increase in ectoenzymatic activity and defective Treg suppressive function. These impairments resulted, at least in part, from heightened levels of AHRR and Erα in Treg and high HIF-1α in Th17-cells and were reverted upon molecular blockade. Importantly, in AIH Treg, the binding affinity of AHR was higher for Erα than ARNT.
結論:
AIHでは、高レベルのAHRRとHIF-1αがTregとTh17細胞におけるAHRシグナル伝達を阻害している。AHRの非カノニカルなErαへの結合は、効果的なCD39アップレギュレーションの欠如をさらに増幅させる。これらの阻害および/または非カノニカルな活性化経路を遮断することは、AIHにおけるCD39および免疫恒常性を回復させるための潜在的な治療アプローチである。
CONCLUSIONS: In AIH, high levels of AHRR and HIF-1α inhibit AHR signalling in Treg and Th17-cells. AHR non-canonical binding to Erα further amplifies lack of effective CD39 upregulation. Blockade of these inhibitory and/or non-canonical activation pathways represents a potential therapeutic approach to restore CD39 and immunohomeostasis in AIH.
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