環状ヌクレオチド型ホスホジエステラーゼ阻害剤：女性の受胎調節のための治療薬の可能性

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Eur. J. Pharmacol..2020 Jul;:173293. S0014-2999(20)30385-X. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173293.Epub 2020-07-11.

環状ヌクレオチド型ホスホジエステラーゼ阻害剤：女性の受胎調節のための治療薬の可能性

Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors: possible therapeutic drugs for female fertility regulation.

Anumegha Gupta
Ashutosh N Pandey
Alka Sharma
Meenakshi Tiwari
Pramod K Yadav
Anil K Yadav
Ajai K Pandey
Tulsidas G Shrivastav
Shail K Chaube

PMID: 32663542 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173293.

抄録

環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（PDE）は、様々な細胞型において環状アデノシン3'、5'一リン酸（cAMP）および環状グアノシン3'、5'一リン酸（cGMP）レベルの加水分解に関与する酵素群である。これらのPDEは、包囲顆粒膜細胞や卵胞微小環境にある卵母細胞で検出され、哺乳類卵母細胞のcAMPとcGMPレベルの低下に関与しています。cAMPレベルの一過性の減少は、下流の経路を開始し、ディプロテン停止からの自然減数分裂の再開を引き起こし、卵子の成熟を誘導する。非特異的PDE阻害剤（カフェイン、ペントキシフィリン、テオフィリン、IBMXなど）および特異的PDE阻害剤（シロスタミド、ミルリノン、org 9935、シロスタゾールなど）は、cAMPレベルを上昇させ、in vivoおよびin vitro培養条件下で、複素環停止からの減数分裂再開および卵子の成熟、排卵、受精および妊娠率を阻害するために使用されてきました。PDEs阻害薬は、卵巣機能の変化を実証するための強力な実験ツールとして使用され、それによって受胎可能性が向上しています。実際、非特異的および特異的なPDE阻害剤の非ホルモン性および可逆的な効果は、女性の受胎可能性を調節するための新しい治療薬の開発に期待されています。

Cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) are group of enzymes responsible for the hydrolysis of cyclic adenosine 3', 5' monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine 3', 5' monophosphate (cGMP) levels in wide variety of cell types. These PDEs are detected in encircling granulosa cells or in oocyte with in follicular microenvironment and responsible for the decrease of cAMP and cGMP levels in mammalian oocytes. A transient decrease of cAMP level initiates downstream pathways to cause spontaneous meiotic resumption from diplotene arrest and induces oocyte maturation. The nonspecific PDE inhibitors (caffeine, pentoxifylline, theophylline, IBMX etc.) as well as specific PDE inhibitors (cilostamide, milrinone, org 9935, cilostazol etc.) have been used to elevate cAMP level and inhibit meiotic resumption from diplotene arrest and oocyte maturation, ovulation, fertilization and pregnancy rates both in vivo as well as under in vitro culture conditions. The PDEs inhibitors are used as powerful experimental tools to demonstrate cyclic nucleotide mediated changes in ovarian functions and thereby fertility. Indeed, non-hormonal nature and reversible effects of nonspecific as well as specific PDE inhibitors hold promise for the development of novel therapeutic drugs for female fertility regulation.