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実験的甲状腺機能低下症は脳のキヌレン酸を上昇させる-甲状腺機能障害の新たな側面
Experimental hypothyroidism raises brain kynurenic acid - Novel aspect of thyroid dysfunction.
PMID: 32663543 DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173363.
抄録
甲状腺機能低下症は、気分の変化や認知障害を伴うことが多い。カイヌレン酸は、N-メチル-d-アスパラギン酸受容体（NMDA）とα7ニコチン受容体の拮抗作用を介して認知に影響を与える可能性があります。ここでは、ラット皮質スライスにおけるキヌレン酸合成と半精製皮質ホモジネートにおけるキヌレニンアミノトランスフェラーゼ(KATs)活性に対する甲状腺ホルモンの効果を研究した。さらに、0.05%プロピルチオウラシルを飲料水に慢性投与して誘導した甲状腺機能低下症の実験モデルを用いて、脳内のキヌレン酸濃度とKATs活性を評価した。その結果、L-チロキシン(T)及び3,3,5,5-トリヨードサイロニン(T)は、キヌレン酸合成及びKATs活性を低下させた(IC ∼ 50-150μM)。生体内では、プロピルチオウラシルは、一様にKAT II活性を低下させ、皮質と線条体のKAT I活性を低下させたにもかかわらず、皮質、海馬、線条体のキヌレン酸含量を増加させた（それぞれ対照の192％、142％、124％）。甲状腺機能低下動物にTを投与すると、キヌレン酸濃度はコントロール値に回復し、酵素の変化は逆転した。T単独では、脳KATの活性が上昇したにもかかわらず、脳のキヌレン酸レベルは変化しなかった。したがって、甲状腺ホルモンは、2つの相反するメカニズム、KATs活性の刺激、おそらく転写的な刺激、およびKATsの直接的な翻訳後の阻害によって、キヌレン酸レベルを調節する。KATs 活性とキヌレン酸レベルの間に相関がないことは、T が有機アニオントランスポーターに及ぼす影響を反映している可能性があり、甲状腺機能低下症で脳からキヌレン酸が除去されないことに起因している可能性がある。これらのデータは、甲状腺ホルモンの欠乏と関連した新たなメカニズムを明らかにし、甲状腺機能低下症に関連した認知障害に脳内のキヌレン酸の増加が関与している可能性を示唆している。
Hypothyroidism frequently manifests with altered mood and disturbed cognition. Kynurenic acid may influence cognition through antagonism of N-methyl-d-aspartate receptors (NMDA) and α7 nicotinic receptors. In here, thyroid hormones effects on kynurenic acid synthesis in rat cortical slices and on kynurenine aminotransferases (KATs) activity in semi-purified cortical homogenates were studied. Furthermore, brain kynurenic acid levels and KATs activities were evaluated in experimental model of hypothyroidism, induced by chronic administration of 0.05% propylthiouracil in drinking water. In vitro, L-thyroxine (T) and 3,3,5-triiodothyronine (T), reduced kynurenic acid synthesis and KATs activities (IC ∼ 50-150 μM). In vivo, propylthiouracil increased cortical, hippocampal and striatal, but not cerebellar kynurenic acid content (192%, 142% and 124% of control, respectively), despite uniformly decreased KAT II activity and lower cortical and striatal KAT I activity. T application to hypothyroid animals restored kynurenic acid levels to control values and reversed enzymatic changes. T alone did not change brain kynurenic acid levels, despite increased activities of brain KATs. Hence, thyroid hormones modulate kynurenic acid levels by two opposing mechanisms, stimulation of KATs activity, most probably transcriptional, and direct, post-translational inhibition of KATs. Lack of correlation between KATs activity and kynurenic acid level may reflect the influence of T on organic anion transporter and result from impaired removal of kynurenic acid from the brain during hypothyroidism. Our data reveal novel mechanism linked with thyroid hormones deficiency and imply the potential involvement of increased brain kynurenic acid in the hypothyroidism-related cognitive disturbance.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.