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複数の人口ベースの遺伝資源を利用して腱板断裂に関連する遺伝的変異
Genetic Variants Associated With Rotator Cuff Tearing Utilizing Multiple Population-Based Genetic Resources.
PMID: 32663566 DOI: 10.1016/j.jse.2020.06.036.
抄録
背景:
腱板断裂の病因は、潜在的な遺伝的素因を含む多因子性である可能性が高い。本研究の目的は、英国バイオバンク（UKB）コホートを利用して腱板断裂に関連する遺伝子変異を同定し、別個の遺伝学的データベースを用いて変異を確認するとともに、RNAシーケンスを用いて腱板断裂後に関連する変異を持つ遺伝子の組織発現を評価することである。
BACKGROUND: The etiology of rotator cuff tearing is likely multifactorial including a potential genetic predisposition. The purpose of the study was to identify genetic variants associated with rotator cuff tearing utilizing the UK Biobank (UKB) cohort, confirm variants using a separate genetic database as well as evaluate tissue expression of genes with associated variants following rotator cuff tearing using RNA sequencing.
方法:
GWA試験。腱板損傷5,701例のUKBのデータを用いてGWASを実施した。RNAシークエンス解析：関節鏡下腱板修復術を受けた全厚の腱板断裂患者24例（症例）と上腕骨近位部骨折で開放縮小内固定術を受けた9例（対照）から腱板生検を行った。全RNAを抽出し、腱板断裂に関連するバリアントを持つ遺伝子のRNA seqによって遺伝子発現の差を測定した。
METHODS: GWA Study: A GWAS was performed using data from UKB with 5,701 cases of rotator cuff injury. RNA sequencing analyses: rotator cuff biopsies were obtained from 24 patients with full thickness rotator cuff tears that underwent arthroscopic rotator cuff repair (cases) and 9 patients that underwent open reduction internal fixation for a proximal humerus fracture (controls). Total RNA was extracted and differential gene expression was measured by RNA seq for genes with variants associated with rotator cuff tearing.
結果:
UKB GWASの結果は、GLCCI1（rs4725069、p=5.0e-09）とTHSD7A（rs575224171、p=5.3e-09）の7番染色体上の2つの遺伝子座、およびZNF804A（rs775583810、p=3.9e-09）の2番染色体上の1つの遺伝子座であり、ゲノムワイドの統計的有意性に達した3つの遺伝子座が同定された。GLCCI1 SNP（rs4725069）の腱板損傷との関連は、KPRBコホートで確認された（p=0.008）。以前に報告された12の遺伝子における20のSNPをUKB GWASの要約統計を用いて評価したところ、腱板損傷を伴うTNCにおける3つのSNPが確認された（rs1138545、rs72758637、rs7021589；すべてp＜0.0024）。腱板損傷に関連するバリアントを持つ17の遺伝子（文献からの14の以前の遺伝子＋今回のUKB GWASからの新たな3の遺伝子）のうち、TIMP2、Col5A1、TGFBR1、TNCはRNAシークエンシングデータセットでは、引き裂きではアップレギュレーションされ（すべてp<0.001）、THSD7Aは対照と比較してダウンレギュレーションされ（p=0.005）、TNCは対照と比較して引き裂きではダウンレギュレーションされた（p=0.005）。
RESULTS: The results of the UKB GWAS identified three loci that reached genome-wide statistical significance: two loci on chromosome 7 in GLCCI1 (rs4725069; p=5.0e-09) and THSD7A (rs575224171; p=5.3e-09), and one locus on chromosome 2 in ZNF804A (rs775583810; p=3.9e-09). The association with rotator cuff injury of the GLCCI1 SNP (rs4725069) was confirmed in the KPRB cohort (p=0.008). Twenty previously reported SNPs in 12 genes were evaluated using summary statistics from the UKB GWAS, which confirmed three SNPs in TNC with rotator cuff injury (rs1138545, rs72758637, rs7021589; all p<0.0024). Of 17 genes with variants associated with rotator cuff injury (14 previously from literature plus 3 new genes from current UKB GWAS), TIMP2, Col5A1, TGFBR1 and TNC were upregulated (p<0.001 for all) and THSD7A was downregulated (p=0.005) in tears versus controls in the RNA sequencing dataset.
結論:
UKB GWASでは、腱板断裂に関連する3つの新規遺伝子座位（ZNF804A、GLCCI1、THSD7A）が同定された。THSD7A遺伝子の発現は、腱板断裂では対照群と比較して有意にダウンレギュレーションされており、機能的な役割を果たしている可能性が示唆された。TNC遺伝子の3つのSNPは、腱板断裂におけるこの遺伝子の役割を支持するものであることがUKB GWASで検証された。最後に、TIMP2、Col5A1、TGFBR1およびTNC遺伝子は、症例と対照群で組織発現が有意に上昇していることが判明し、これらの遺伝子が腱板断裂における生物学的な役割を果たしていることが示唆された。
CONCLUSION: The UKB GWAS has identified three novel loci associated with rotator cuff tearing (ZNF804A, GLCCI1, THSD7A). Expression of the THSD7A gene was significantly downregulated in rotator cuff tears versus controls supporting a potential functional role. Three previously reported SNPs in the TNC gene were validated in the UKB GWAS supporting a role for this gene in rotator cuff tearing. Finally, TIMP2, Col5A1, TGFBR1 and TNC genes were found to have significantly upregulated tissue expression in cases versus controls supporting a biologic role in tearing for these genes.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.