ニコチンは若年成人ラットのマイトファジークリアランスを阻害することで心毒性を誘導する

Nicotine induces cardiac toxicity through blocking mitophagic clearance in young adult rat.

• Guizhi Jia
• Zhijun Meng
• Caihong Liu
• Xinliang Ma
• Jia Gao
• Jing Liu
• Rui Guo
• Zheyi Yan
• Theodore Christopher
• Bernard Lopez
• Wenxia Liu
• Hongliang Dai
• Wayne Bond Lau
• Xiangying Jiao
• Jianli Zhao
• Zi-Xuan Wang
• Jimin Cao
• Yajing Wang

抄録

米国でのベイピング関連死の発生が公衆衛生上の危機として報告されて以来、電子タバコなどのタバコ代替品の使用により、ニコチンの心血管系の安全性が注目されるようになってきた。しかし、ニコチンがどのように心血管系に影響を与えるのかは大きな議論があり、特に若年成人ではあまり理解されていない。本研究では、電子タバコの主成分であるニコチンの慢性暴露により、心筋細胞の生存率が直接阻害され、心筋線維化が増加し、心機能が著しく抑制されたことを報告する。遺伝子アレイとバイオインフォマティクス解析を組み合わせることで、心臓のアポトーシスとマイトファジーがニコチンによる心機能低下の原因となる重要なシグナルであることが明らかになった。その結果、ニコチン曝露は、ニコチン曝露により、開裂カスパーゼ3と開裂カスパーゼ9が著しく増加し、内在性のアポトーシス経路（ミトコンドリア細胞死経路）が関与していることが示唆された。一方、ニコチンによる活性酸素の発生は、リソームのアルカリ化を促進し、さらにマイトファジー分解を阻害し、それによってマイトファジーフラックスを破壊し、ミトコンドリア細胞死カスケードを促進した。以上の結果から、ニコチンは活性酸素によるマイトファージックフラックスの遮断を介して心毒性を付与することが示唆され、ニコチンと若年成人ラットの心毒性との因果関係を初めて実証したことから、ニコチンが若年成人集団の心筋細胞障害を誘発して心毒性を引き起こすことが示唆された。

Since an outbreak of vaping-related deaths in the US has been reported as a public health crisis, the cardiovascular safety of nicotine nowadays receives increasing attention due to use of tobacco cigarette alternatives, such as electronic cigarettes. However, whether and how nicotine contributes to cardiac detrimental effects are in great controversy, especially less understood in young adult population. We report that chronic nicotine exposure, a major component of Electronic cigarettes, resulted in directly inhibited cardiomyocytes viability, increased cardiac fibrosis, and markedly suppressed cardiac function compared with sham. Gene array combined with bioinformatics analysis identified cardiac apoptosis and mitophagy were the key signals responsible for nicotine induced cardiac detrimental effect. Mechanistically, nicotine exposure markedly increased cleaved Caspase 3 and cleaved Caspase 9 indicating the involvement of intrinsic apoptotic pathway (mitochondrial cell death pathway). Meanwhile, nicotine-induced ROS outbreak promoted lysomal alkalization, furthermore blocked mitophagic degradation, thereby disrupted mitophagic flux promoted mitochondrial cell death cascade. Taken together, these findings indicate that nicotine confers cardiotoxicity via ROS-induced mitophagic flux blockage and provide the first demonstration of a causative link between nicotine and cardiac toxicity in young adult rat which may suggest nicotine induces cardiomyocytes impairment leading to cardiotoxicity in young adult population.

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