骨髄間質細胞におけるヘムオキシゲナーゼ-1の過剰発現は、JAK2/STAT3経路を介して多発性骨髄腫抵抗性を促進する

Overexpression of heme oxygenase-1 in bone marrow stromal cells promotes multiple myeloma resistance through the JAK2/STAT3 pathway.

• Jun Huang
• Lai-Quan Huang
• He-Sheng He
• Jiawei Yan
• Chen Huang
• Ran Wang
• Yan Guan
• Dong-Ping Huang

抄録

AIMS:

骨髄間質細胞（BMSC）は多発性骨髄腫（MM）と相互作用し、MM細胞の生存に重要な機能を発揮することが報告されている。細胞保護酵素であるヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）は、血液悪性腫瘍の標的遺伝子となる可能性を秘めている。本研究では、BMSCのMM抵抗性におけるHO-1の役割とその可能性のあるメカニズムを調べることを目的とした。

AIMS: Bone marrow stromal cells (BMSCs) have been reported to interact with multiple myeloma (MM) and exert a vital function of the survival of MM cells. Heme oxygenase-1 (HO-1), a cytoprotective enzyme, has the potential to become a hematological malignancies targeted gene. This study aimed to investigate the role of HO-1 in MM resistance of BMSCs and its possible mechanisms.

主な方法:

本研究では、関連タンパク質の発現をRT-qPCRおよびウェスタンブロットにより検出した。HO-1の発現はレンチウイルストランスフェクションにより制御されていた。細胞の生存率とアポトーシスはフローサイトメトリーとCCK-8で検出した。サイトカイン分泌はELISA法で測定した。また、クローン形成法を用いて、細胞の生存性と発がん性を検出した。

MAIN METHODS: In this study, the expression of related proteins was detected by RT-qPCR and Western blot. HO-1 expression was regulated by lentivirus transfection. Cell viability and apoptosis were detected by Flow cytometry and CCK-8. Cytokine secretion was assayed by ELISA. The survival and carcinogenic abilities was detected by clone formation assay.

重要な結果:

ステージIIIのMM患者のBMSCにおけるHO-1の発現は、健康なドナーやステージI/IIの患者と比較して大幅に増加した。BMSCとMM細胞を共培養した結果、HO-1の発現量が増加すると共培養したMM細胞のアポトーシスが抑制され、発現量が減少すると共培養したMM細胞の化学感受性が促進され、さらに、BMSCのHO-1の発現量が増加するとMM細胞のコロニー形成能が増加することが示された。この防御能はCXCL12/CXCR4シグナルによって制御されていると考えられます。BMSCsにおけるHO-1の高発現は、JAK2/STAT3経路のリン酸化を促進し、それによってBMSCsにおけるSDF-1の分泌を増加させ、CXCL12/CXCR4シグナル伝達を活性化させることができる。また、BMSCとMM細胞が直接接触することで薬剤耐性を引き起こす可能性がある。

KEY FINDINGS: HO-1 expression in the BMSCs of stage III MM patients was substantially increased, compared with that of healthy donors and stage I/II patients. The results of co-culture of BMSCs and MM cells indicated that, the upregulated HO-1 inhibited the apoptosis of co-cultured MM cells, while downregulated HO-1 promoted the chemosensitivity of co-cultured MM cells, moreover, the upregulated HO-1 in BMSCs increased the colony-formation ability of MM cells. This protective capability may be regulated by CXCL12/CXCR4 signaling. High HO-1 expression in BMSCs can promote the phosphorylation of the JAK2/STAT3 pathway, thereby increasing secretion of SDF-1 in BMSCs and activating CXCL12/CXCR4 signaling. In addition, direct contact between BMSCs and MM cells may cause drug resistance.

意義:

これらの結果は、骨髄間質細胞（BMSC）におけるHO-1の制御がMM治療の新たな有効な方法となる可能性を示唆している。

SIGNIFICANCE: These results indicated that the regulation of HO-1 in BMSCs may be a new effective method of MM therapy.

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