出血性貧血ラットを対象としたダングイブックスエキス煎じ薬の血液濃縮メカニズムの解明に向けた臓器メタボロミクスとプロテオミクスの融合

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J Ethnopharmacol.2020 Jul;:113000. S0378-8741(20)30207-5. doi: 10.1016/j.jep.2020.113000.Epub 2020-07-11.

出血性貧血ラットを対象としたダングイブックスエキス煎じ薬の血液濃縮メカニズムの解明に向けた臓器メタボロミクスとプロテオミクスの融合

Integration of organ metabolomics and proteomics in exploring the blood enriching mechanism of Danggui Buxue Decoction in hemorrhagic anemia rats.

Xu-Qin Shi
Zhen-Hua Zhu
Shi-Jun Yue
Yu-Ping Tang
Yan-Yan Chen
Zong-Jin Pu
Hui-Juan Tao
Gui-Sheng Zhou
Ye Yang
Meng-Jie Guo
Tina Ting-Xia Dong
Karl Wah-Keung Tsim
Jin-Ao Duan

PMID: 32663590 DOI: 10.1016/j.jep.2020.113000.

抄録

文化人類学的変化:

塘岐ブックスエ煎じ薬（DBD）は、古典的な漢方処方として、塘岐（DG）と黄耆（HQ）を1：5の割合で配合したもので、数百年前から貧血の治療に臨床的に用いられてきた薬である。

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: Danggui Buxue Decoction (DBD), as a classical Chinese medicine prescription, is composed of Danggui (DG) and Huangqi (HQ) at a ratio of 1:5, and it has been used clinically in treating anemia for hundreds of years.

研究の目的:

本研究の目的は、貧血ラットにおけるDBDの治療メカニズムを胸腺と脾臓の観点から探ることであった。

AIM OF THE STUDY: The aim of this study was to explore the treatment mechanisms of DBD in anemia rats from the perspective of thymus and spleen.

材料と方法:

本研究では、成功した出血性貧血モデルを確立し、メタボロミクス（UPLC-QTOF-MS/MS）とプロテオミクス（ラベルフリーアプローチ）とバイオインフォマティクス（遺伝子オントロジー解析とReactome経路濃縮）、相関解析（パールソン相関行列）と共同経路解析（MetaboAnalyst）と一緒にDBDの根本的なメカニズムを発見するために採用されました。

MATERIALS AND METHODS: In this study, a successful hemorrhagic anemia model was established, and metabolomics (UPLC-QTOF-MS/MS) and proteomics (label-free approach) together with bioinformatics (Gene Ontology analysis and Reactome pathway enrichment), correlation analysis (pearson correlation matrix) and joint pathway analysis (MetaboAnalyst) were employed to discover the underlying mechanisms of DBD.

結果:

出血性貧血ラットにおいて、DBDは有意な血液濃縮効果を示した。メタボロミクスおよびプロテオミクスの結果、DBDは胸腺で10種類の代謝物（リゾホスファチジルコリンなど）と41種類のタンパク質（ミエロペルオキシダーゼなど）、脾臓で9種類の代謝物（L-メチオニンなど）と24種類のタンパク質（トランスフェリンなど）を調節していました。GO解析とReactome経路の濃縮により、DBDは主に胸腺の抗酸化ストレス能力を向上させ、酸化的リン酸化を促進して脾臓にATPを供給することが明らかになった。表現型の鍵となる指標は、ほとんどの差動タンパク質と代謝物、特にヌクレオシド、アミノ酸、Fabp4、Decr1、Ndufs3と強く正の相関を示した。また、胸腺ではアラキドン酸代謝が、脾臓ではフェニルアラニン、チロシン、トリプトファンの生合成に最も影響を与えていました。さらに、DBDは胸腺ではMpo、Hbb、Cpレベルを上昇させ、Caレベルを低下させ、脾臓ではFabp4、Ndufs3、Tf、Decr1、ATPレベルを上昇させることが確認された。

RESULTS: DBD had a significant blood enrichment effect on hemorrhagic anemia rats. Metabolomics and proteomics results showed that DBD regulated a total of 10 metabolites (lysophosphatidylcholines, etc.) and 41 proteins (myeloperoxidase, etc.) in thymus, and 9 metabolites (L-methionine, etc.) and 24 proteins (transferrin, etc.) in spleen. With GO analysis and Reactome pathway enrichment, DBD mainly improved anti-oxidative stress ability of thymocyte and accelerated oxidative phosphorylation to provide ATP for splenocyte. Phenotype key indexes were strongly and positively associated with most of the differential proteins and metabolites, especially nucleosides, amino acids, Fabp4, Decr1 and Ndufs3. 14 pathways in thymus and 9 pathways in spleen were obtained through joint pathway analysis, in addition, the most influential pathway in thymus was arachidonic acid metabolism, while in spleen was the biosynthesis of phenylalanine, tyrosine and tryptophan. Furthermore, DBD was validated to up-regulate Mpo, Hbb and Cp levels and down-regulate Ca level in thymus, as well as up-regulate Fabp4, Ndufs3, Tf, Decr1 and ATP levels in spleen.

結論:

DBDは主に過剰な脂質代謝や細胞内Ca濃度を低下させることで胸腺機能を高め、脾臓でのATP産生を促進してエネルギーを供給する可能性があると考えられます。

CONCLUSION: DBD might enhance thymus function mainly by reducing excessive lipid metabolism and intracellular Ca level, and promote ATP production in spleen to provide energy.